Сбой защитных механизмов
Экспериментально показано, что на определенном этапе фосфорилирования ТБ растворимость белковой молекулы уменьшается, возникают зоны «застоя», он начинает накапливаться в нейроне, нити белка связываются между собой дифосфатными мостиками, «слипаются» в нейрофибриллярные клубки и разрушают транспортную систему нейрона (Hernandez, Avila, 2007).
Некоторые исследователи считают, что нити гиперфосфорилированного ТБ начинают объединяться между собой путем образования дифосфатных связей, образуя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток (Goedert et al., 1991). Все это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона (Iqbal et al., 2005), приводит к нарушению биохимической передачи сигналов между клетками, а затем и к гибели самих клеток (Chun, Johnson, 2007а). Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов и ионы металлов, особенно алюминий, также стимулируют полимеризацию ТБ (Scott et al., 1993; Wilson, Binder, 1997). Другие авторы показали, что регуляторная тирозинкиназа 1А (DYRK1A) с двойной специфичностью (Lochhead et al., 2005) катализирует автофосфорилирование по Tyr-321 и фосфорилирует ТБ в положениях Thr212, Ser202 и Ser404 (Korenberg et al., 1994). В модуляции уровня фосфорилирования ТБ in vivo кроме киназ принимают участие фосфатазы: а именно РР1, РР2А и РР2В (кальцинеурин) (Korenberg et al., 1994). Оказалось, что РР2А-фосфатаза действует на наибольшее число сайтов фосфорилирования и связывается с участком ТБ, ответственным за взаимодействие с тубу- лином (Goedert et al., 2000). Экспериментальные исследования условий дезорганизации цитоскелета нейрона выявили развитие гипоксии и оксидативного стресса, которое авторы объясняют тем, что в митохондриях, лишенных бесперебойной «адресной» доставки по микротрубочкам субстратов окисления и кислорода, наблюдается разобщение дыхательной цепи, угнетение синтеза АТР и активация свободнорадикального окисления активными формами кислорода (Лю и др., 2008). Мы полагаем, что это является следствием повышения интенсивности синтеза белка и перегрузкой защитных систем нейрона. Происходит гиперфосфорилирование ТБ, образование между молекул ТБ дифосфатных мостиков и формирование двойных спиральных цепочек, которые заполнили микротрубочки и заблокировали доставку к митохондриям фосфатов, АМР и других компонентов, необходимых для синтеза АТР. Агрегация ТБ in vitro с образованием ИНФС была отмечена при их инкубации с мочевиной, неэтерифицированными жирными кислотами, тРНК, гепарином, гепаринсульфатом или полиглутаминовой кислотой (Von Bergen et al., 2001). Нейрофибриллы действительно образуют в мозге пациентов с БА плотные спиральные переплетения с микрофибриллами ТБ, который представляет собой белок, связывающийся с микротрубочками в теле и отростках нейрона. Однако оказалось, что нейрофибриллы ТБ неспецифичны для БА. Они обнаруживаются и при других нейродегенеративных заболеваниях в нейронах различных отделов мозга, в которых ТБ выполняют аналогичные защитные функции. Эти заболевания получили название таупатии. Выпадая в виде нейрофибрилл, ТБ теряет свою функцию и приобретает нейротоксические свойства. Менее изучены сайты фосфорилирования, участвующие в процессах фибриллобразования. Известно, что фосфорилирование Thr231 существенным образом снижает способность ТБ взаимодействовать с тубулином микротрубочек (Cho, Johnson, 2004). Напротив, фосфорилирование по Ser396 и Ser404 оказывает незначительный эффект (Cho, Johnson, 2003). УровеньИНФС в нейронах гиппокампа непосредственно коррелирует со степенью выраженности деменции при БА (Alonso et al., 2006). ИНФС присутствуют преимущественно в телах тех нейронов, дегенерирующие аксоны которых находятся в области сенильных бляшек. Основной структурной составляющей нейрофибриллярных сплетений является гиперфосфорилированный ТБ. Интересные данные получены при исследовании взаимосвязи различных метаболических процессов с процессингом Ар и ТБ. Установлено, что олигомеры нано-Ар провоцируют нарушение функций циклинзависимой киназы 5 (Cdk5) и изоформы киназы гликогенсинтазы P (GSK3P) (Lund et al., 2001; Takahashi et al., 2003), что вызывает гиперфосфорилирование ТБ и деполимеризацию тубулина микротрубочек (Завалишин, Захарова, 2003). В норме ТБ идентифицированы исключительно в нейронах, в условиях патологии они обнаруживаются также в нейроглии (Johnson, Stoothoff, 2004). В норме для различных изоформ ТБ выявлены специфические участки фосфорилирования. При БА наблюдается неспецифическое гиперфосфорилирование целого ряда изоформ тау по аномальным сайтам (Kopke et al., 1993).
7.
Еще по теме Сбой защитных механизмов:
- Защитные механизмы в качестве эмоционально-ориентированного преодоления
- 2. Защитные механизмы этнической культуры
- Защитные механизмы и заболевания пародонта
- 26. Защитные механизмы личности и проблема эффективной коммуникации
- Техника работы с защитными механизмами
- Энергорегулирующие защитные механизмы
- Механизм защитного действия радиопротекторов:
- Фобии — врожденный защитный механизм
- 1. Этническая культура как защитный механизм
- 9.Защитные рефлексы.
- 4.3. Характеристика защитных сооружений
- Нейрофизиологические методы исследования защитных рефлексов
- Защитная мотивация
- Защитная одежда и порядок ее применения
- Естественные гипотензивные (депрессорные) защитные системы:
- Нарушение защитной функции печени
- Порядок снятия защитной одежды
- Защитное действие нейролипинов при окислительном стрессе