Взаимосвязь между Ap и тау
Амилоидно-каскадная гипотеза постулирует, что формирование патогенных Ap пептидов является триггером для всех случаев БА и что агрегация тау и другие дегенеративные изменения являются вторичными по отношению к амилоидной патологии (Hardy, Selkoe, 2002).
Следуя данной логике, трансгенез конструктов, кодирующих APP или пресенилины (PS) с патогенными мутациями, должен приводить к развитию широкого спектра нейропатологических изменений, связанных с БА, у модельных генетически модифицированных животных. Хотя у мышей, несущих мутантные формы APP или одновременно мутантные APP и PSl, образуется большое количество амилоидных отложений, оказалось, что этого недостаточно, чтобы инициировать остальные ключевые составляющие молекулярного патогенеза БА (Borchelt et al., 1997; Games et al., 1995; Holcomb et al., 1998; Hsiao et al., 1996). В частности, у таких трансгенных мышей не наблюдается существенной нейрофибриллярной патологии. Противники амилоидно-каскадной гипотезы указывают на эти факты как на критический недостаток гипотезы, хотя объективно могут существовать причины проявления данного эффекта. Например, продолжительность жизни мышей может быть слишком короткой для того, чтобы амилоидная патология вызвала появление нейрофибриллярных клубков.Нейрофибриллярная патология может быть смоделирована в мышах путем введения мутаций, ассоциированных с FTDP-17, в ген MAPT. При этом развивается выраженная тау-патия с последующей нейродегенерацией (Allen et al., 2002; Lewis et al., 2000). Дж. Льюис с сотрудниками провели скрещивание мышей, мутантных по APP и MAPT (Lewis et al., 2001). Они обнаружили, что у животных, несущих обе трансгенные кассеты, развивается более выраженная нейрофибриллярная
патология в сравнении с мышами, мутантными только по гену MAPT. Дж. Готс с сотрудниками показали, что интракраниальное введение раствора Ap пептидов мышам, мутантным по тау, приводит к образованию клубков в миндалевидном теле (Gotz et al., 2001).
Имеются и другие данные о том, что Ap может вызывать или усиливать тау-патию (Oddo et al., 2003). Например, при сравнении мышей линии 3xTg-AD, несущих человеческие мутантные гены APP (Шведская мутация KM670/671NL), MAPT (hP301L) и PSEN1 (M146V), и мышей - двойных трансгенов по мутантному PSEN1 и мутантному MAPT (тау), полученных на том же генетическом фоне, что и 3xTg-AD, было выявлено, что у последних не развивается какой-либо Ap-патологии. При этом уровень экспрессии гена, кодирующего тау, шестикратно превышает уровень эндогенного мышиного гена у 3xTg-AD мышей. Однако у таких мышей, мутантных по PS1/tau, развивается менее тяжелая патология с более поздним началом по сравнению с 3xTg-AD-мышами, что указывает на способность Ap модулировать начало и прогрессирование тау-патологии.Подтверждением взаимного влияния Ap и тау являются данные С. Оддо с коллегами о том, что выведение Ap с помощью иммунотерапии приводит к блокированию ранней тау-патологии (Oddo et al., 2004). Исчезновение обоих нарушений происходит иерархически: после одной инъекции в гиппокамп антител против Ap, очистка от Ap предшествовала исчезновению признаков ранней тау-патологии. Более того, как только антитела самовыводились или деградировали, сначала восстанавливалась Ap-патология, а затем тау-патология. Эти результаты служат убедительным доказательством амилоидно-каскадной гипотезы. Дж. Оддо с сотрудниками также показали, что гиперфосфорилированные и окрашивающиеся серебром тау включения проявляют устойчивость к выведению с помощью иммунотерапии, направленной против Ap. Эти данные согласуются с существованием двух различных этапов тау-патологии: ранней стадии, при которой тау накапливается в сома- тодендритном компартменте и не окрашивается методом импрегнации серебром по Джейлису, при этом тау может быть выведен с использованием противо-Ap- подхода, и поздней стадии, при которой тау окрашивается по Джейлису, и не может быть выведен с использованием антител против Ap.
Достигнут определенный успех в понимании механизмов, посредством которых амилоидные пептиды способны стимулировать гиперфосфорилирование тау.
Показано, что Ap взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR), при этом облегчается переход амилоидного пептида из а- в Р-складчатую структуру (Maatuk, Samson, 2013; Wang et al., 2003). Одновременно с этим наблюдается активация митоген-активируемых киназ JNK-1 и ERK. Блокирование взаимодействия Ap42 с nAChR, а также ингибирование указанных киназ приводит к уменьшению гиперфосфорилирования белка тау (Wang et al., 2003). В качестве еще одного механизма действия Ap на тау-патологию, рассматривается инсулин-зави- симый сигнальный путь. Активация JNK-1 ведет к деградации адаптера субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS-1), а также к нарушению инсулин-зависимого фосфорилирования киназ Akt и GSK3P (Ma et al., 2009; Tokutake et al., 2012). Все эти события сопряжены с повышением уровня гиперфосфорилированного тау, а при их коррекции наблюдается ослабление тау-патологии.2.
Еще по теме Взаимосвязь между Ap и тау:
- Особые случаи взаимосвязи между агонистами и антагонистами
- Взаимосвязь между психологическими и биологическими подходами
- Анализ взаимосвязей между психо-вегетативным статусом женщин, течением беременности и состоянием новорожденных
- Оценка взаимосвязей между показателями системного и местного клеточного н гуморального иммунитета у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов.
- Изучение взаимосвязи между сопутствующей патологией репродуктивной системы женщин и бессимптомным носительством микоплазменной инфекции
- Роль тау-белка в развитии БА
- Тау-белки нейронов
- Образование нейрофибриллярных сплетений из гиперфосфорилированных тау-белков
- Взаимосвязь потребления соли и параметров гемодинамики
- 2.2.1 Взаимосвязь здоровья, здравоохранения и экономики
- Описание взаимосвязи
- 1.6 Взаимосвязь заболеваний пародонта с соматической патологией
- 1.8.9. Связи между таблицами
- Взаимосвязь возраста с ТКИМ в трех экстракраниальных сегментах сонных артерий
- Взаимосвязь параметров стресс-теста и показателей УЗИ сонных артерий