Конформационные свойства а-синуклеина
Ключевой вопрос, касающийся молекулярных основ патогенеза БП и других синуклеинопатий, - какая из широкого перечня стадий агрегации а-синуклеина является наиболее токсичной для клеток.
Этот перечень возможных конформаций а-синуклеина включает: а) развернутое состояние (при физиологических условиях in vivo), б) глобулярную форму (при высокой температуре, в присутствии ионов металлов, солей, некоторых гербицидов, пестицидов и при других условиях), в) а-спиральную мембрано-связанную форму (при взаимодействии а-синуклеина с синтетическими везикулами, содержащими кислые фосфолипиды), г) состояние в виде а-спиралей и P-слоев (при добавлении спиртов), д) димеры (при пролонгированной инкубации при высокой температуре), е) олигомеры, ж) крупные нерастворимые включения двух типов: аморфные агрегаты и фибриллы (Uversky, 2007; Пастухов, Чеснокова, 2010). Конечным этапом кластеризации а-синуклеина является образование телец Леви. Показано, что инкубация сферических олигомеров а-синуклеина с молекулярным весом 2,5-4,2 нм с мембранами, выделенными из мозга, приводит к формированию пороподобных кольцевых протофибрилл; предполагается, что именно эта стадия а-синуклеиновой агрегации приводит к гибели клетки (Ding et al., 2002). Тельца Леви, видимо, выполняют защитную функцию в клетке, аккумулируя токсичные для нейронов белки и предотвращая их распространение. В пользу последнего предположения свидетельствует тот факт, что при мутации белка паркина развивается аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм, не сопровождающийся образованием телец Леви, но приводящий к накоплению растворимых олигомерных форм а-синуклеина и к гибели клеток (Hardy et al., 2003).Ранее полагали, что молекула а-синуклеина обладает необычными конформа- ционными свойствами, представляя собой нативно неуложенный белок, который обладает слабоупорядоченной или недоупорядоченной структурой при физиологических условиях in vivo, т.е.
у него отсутствует четко заданная пространственная структура (Uversky, 2007; Пастухов, Чеснокова, 2010).Работы последних лет (Bartels et al., 2011; Trexler, Rhoades, 2012; Westphal, Chandra, 2012) показали, что эндогенный внутриклеточный а-синуклеин существует преимущественно в виде а-спирального уложенного тетрамера с молекулярной массой ~58 кДа. Тетрамеры а-синуклеина не образуют агрегатов, однако в случае нарушения процесса формирования тетрамеров свободные спиральные мономеры белка начинают слипаться друг с другом, образуя амилоидные волокна, которые впоследствии формируют тельца Леви в нервных клетках. Пока последовательность образования амилоидных волокон не ясна, возможно, их формируют мономеры с изначально нарушенной структурой, не способные к объединению в тетрамеры, либо функциональные тетрамеры в клетке по какой-то причине разрушаются, и высвободившиеся мономеры начинают слипаться (Dettmer et al., 2013). В любом случае разработка метода стабилизации тетрамеров а-синуклеина может стать эффективным инструментом замедления нейродегенеративного процесса, а быть может, и предотвращения развития БП.
1.5.
Еще по теме Конформационные свойства а-синуклеина:
- Структура и свойства альфа-синуклеина
- Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона
- Конформационные изомеры, образуемые двумя заместителями
- Химические модификации альфа-синуклеина
- 9.0.1. Конформационная адаптация фермента к субстрату
- Конформационные положения одного заместителя
- Функции альфа-синуклеина
- Образование конформационно модифицированных наноамилоидов с разной архитектурой
- Модели на основе модификации гена а-синуклеина
- Секреция а-синуклеина и пути распространения синуклеиновой патологии