Химические модификации альфа-синуклеина
Известно, что белок альфа-синуклеин может подвергаться пострансляционным модификациям включая окисление, азотирование или фосфорилирование. Предполагается, что химические модификации альфа-синуклеина, могут усиливать его нейротоксичность.
Окисление альфа-синуклеина рассматривается как один из возможных механизмов формирования его цитотоксических форм. Ключевыми впро- цессе окисления альфа-синуклеина являются тирозиновые остатки в положениях 39, 125, 133 и 136 (Olteanu et al., 2004). Считается, что окисление а-синуклеина приводит к олигомеризации белка, благодаря образованию о,о’-дитирозиновых олигомеров. В настоящее время предполагается возможная промежуточная роль окисленного альфа-синуклеина в процессе его олигомеризации и последующем образовании фибрилл.Другой возможный механизм усиления нейротоксичности белка - его нитрози- лирование. При наличии активных форм кислорода оксид азота формирует перок- синитрит, обеспечивающий превращение остатков тирозина в тех же положениях, что и при окислении, в 3-нитротирозин (Ischiropoulos et al., 2003), что способствует стабилизации олигомеров альфа-синуклеина (Norris et al., 2003).
Фосфорилирование - наиболее общий механизм для регуляции активности и функции белков. Ранее была показана связь фосфорилирования цитоскелетного белка тау и болезни Альцгеймера. У пациентов с БП, а также с деменцией с тельцами Леви в тельцах Леви альфа-синуклеин обнаруживается в основном в фосфо- рилированной в положении S129 форме (Fujiwara et al., 2002; Anderson et al., 2006). В составе телец Леви обнаруживаются также фосфорилированные по Ser87 формы белка (Paleologou et al., 2010). In vitro установлено, что С-концевая часть альфа- синуклеина содержит несколько сайтов фосфорилирования (S87, Tyr125, Tyr133, Tyr 136) (Ellis et al., 2001). Несмотря на обилие информации о фосфорилированных формах альфа-синуклеина, вопрос о нейротоксичности фосфорилированных форм альфа-синуклеина остается открытым.
2.