Структура и свойства альфа-синуклеина

Альфа-синуклеин - небольшой нейрональный белок, обнаруживаемый, в основном, в пресинаптических терминалях. Выявляется в различных отделах головного мозга, преимущественно в неокортексе, гипокампусе и черной субстанции (Coockson, 2008).

Ген, кодирующий белок альфа-синуклеин, - SNCA расположен на четвертой хромосоме (4q21) и состоит из шести экзонов, из которых транскрибируются пять. В результате альтернативного сплайсинка образуются три изоформы белка (140 а.к., 126 а.к. и 112 а.к.), из которых изоформа размером 140 а.к. является основной (Beyer, 2006).

Первоначально белок под названием альфа-синуклеин был выявлен в электрическом органе ската при скринировании синаптических белков (Maroteaux et al., 1988). Альфа-синуклеин человека впервые был выделен из амилоидных скоплений фронтальной зоны коры людей с типичными клиническими и нейропатологическими проявлениями болезни Альцгеймера (Ueda et al., 1993). Позднее было обнаружено, что альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви при БП (Spillantini et al., 1997).

Основная изоформа альфа-синуклеина (140 а.к., 19 кДа) состоит из аминоконцевой области, содержащей несколько повторяющихся последовательностей аминокислот (KTKEGV), гидрофобной центральной области, известной как неамилойд- ный компонент (non-amyloid component, NAC), и отрицательно заряженной кислой C-концевой области (Beyer, 2006, Greggio, 2011) (рис. 1). В C-концевой области располагаются несколько сайтов фосфорилирования (Tyr-125, -133, -136 и Ser-129), а также домен, отвечающий за шаперонную активность альфа-синуклеина (основания 125-140). N-концевая область имеет большое сходство с липид-связывающим доменом аполипопротеинов, свидетельствуя о том, что альфа-синуклеин может взаимодействовать с липидным слоем мембран.

Рис. 1. Структура альфа-синуклеина

Указаны точковые мутации, приводящие к наследственным формам БП. Обозначены функциональные домены белка и сайты фосфорилирования

Предполагается, что в клетке альфа-синуклеин существует в двух равновесных состояниях в нативной и мембран-связанной. В нативной форме он представляет собой растворимый несвернутый белок, который обладает слабо упорядоченной или совсем неупорядоченной структурой с отсутствием определенной пространственной структуры. Связывание альфа-синуклеина с мембранами сопровождается конформационным переходом в альфа-спираль (Bisaglia et al., 2009). Альфа-синуклеин относится к белкам, способным к агрегации. При повышенной концентрации альфа-синуклеина в растворе образуются фибрилы и дискретные сферические структуры, подобные тем, которые присутствуют в тельцах Леви (Conway, 1998) (рис. 2). В настоящее время предполагается, что физиологически активная форма альфа-синуклеина может существовать в виде тетрамера (Bartel et al., 2011).

3.