Секреция а-синуклеина и пути распространения синуклеиновой патологии

Отсутствие секреторной сигнальной пептидной последовательности в молекуле а-синуклеина привело к предположению, что он является исключительно внутриклеточным белком, и его патологическая функция долго рассматривалась в контексте внутриклеточного окружения.

Показано, что а-синуклеин секретируется в питательную среду из клеточных линий сего гиперэкспрессией (El-Agnaf et al., 2003; Lee et al., 2005). Определена секреция мономерных и агрегированных форм эндогенного а-синуклеина из эмбриональных нейронов коры мозга крысы (Lee et al., 2005; Danzer et al., 2011).

При гиперэкспрессии в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y а-синуклеин локализуется в больших плотных везикулах в ядре клетки и эта внутривезикулярная фракция более склонна к агрегации по сравнению с цитозольным а-синуклеином

(Lee etal., 2005). Обнаружено что ДА увеличивает уровень секреции а-синуклеина и вызывает накопление его в везикулах (Lee et al., 2011). Предполагается, что высвобождение а-синуклеина усиливается в условиях клеточного стресса, способствующего накоплению неправильно уложенных и поврежденных белков (Jang et al., 2010).

В последние годы повысился интерес к внеклеточному а-синуклеину в связи с его потенциальной ролью в инициации и развитии синуклеинопатий. Основанием послужили работы, описывающие пошаговое, постадийное распространение патологии телец Леви при БП (Braak et al., 2003, 2004) и присутствие а-синуклеин- положительных включений наподобие телец Леви после давно проведенной мезенцефалической трансплантации пациентам с БП, свидетельствующие о распространении а-синуклеиновой патологии от клеток хозяина в трансплантированные клетки (Li et al., 2008; Kordower et al., 2008). Эксперименты, проведенные in vitro, подтвердили возможность межнейрональной передачи а-синуклеина (Des- plats et al., 2009; Hansen et al., 2011) (рис.

Эти результаты позволяют предполагать, что а-синуклеин способен не только секретироваться клетками, но и передаваться от одних нейронов к другим; секреция а-синуклеина усиливается в условиях клеточного стресса.

Рис. 2. Роль экзогенного а-синуклеина в нейровоспалении, нейротоксичности и распространении патологического процесса

Альфа-синуклеин может секретироваться из неповрежденных нейронов или высвобождаться из погибающих нейронов во внеклеточное пространство. Внеклеточный а-синуклеин способен активировать окружающие его астроциты и микроглию, вызывая провоспалительную активность глиальных клеток. При активации микроглия продуцирует провоспалительные цитокины, оксид азота и активные виды кислорода, токсичные для нейронов. Альфа-синуклеин способен, помимо этого, перемещаться от нейрона к нейрону, что приводит к распространению процесса его агрегации и, в конечном счете, к гибели нейронов-реципиентов, по (Marques, Outeiro, 2012)

1.3.