Альфа-синуклеин и современная классификация доклинических и клинических стадий болезни Паркинсона

Основной недостаток известной классификации (Hoehn, Yahr, 1967) состоит в том, что продолжительный (до 10-30 лет) и наиболее важный для лечения период болезни, который предшествует моторным симптомам, в ней не представлен.

Рассматривая внутриклеточные включения белка а-синуклеина в качестве основного индикатора стадий БП (в сочетании с анализом ряда патологических, анатомических и клинических данных), сотрудники Института клинической нейроанатомии (Фракфурт-на-Майне, Германия) разработали новую классификацию стадий нейродегенеративного процесса, описывающую не только клинические, но и доклинические, или премоторные стадии БП (Braak, Del Tredici, 2005; Braak et al., 2003, 2004, 2006, 2007; Del Tredici, Braak, 2004; Hawkes et al., 2007). Согласно гипотезе (Braak et al., 2003, 2004), тельца Леви с включенными в них агрегатами неправильно свернутого белка а-синуклеина развиваются последовательно, начинаясь с предрасположенных к ним определенных групп нейронов, и продвигают- ся в топографически предсказуемой последовательности в другие области серого вещества, уязвимые для дегенерации.

1. БП относят к заболеваниям, именуемым как «синуклеинопатии», в основе которых лежит образование внутриклеточных включений белка а-синуклеина в виде телец и нейритов Леви.

2. В патологию Леви при БП вовлечены предрасположенные к поражению типы нервных клеток, которые имеют длинные и тонкие аксоны, лишенные миелина или мало миелинизированные.

3. На доклинических, премоторных стадиях (стадии 1 и 2), когда классические для БП моторные симптомы отсутствуют, патология Леви ограничивается серым веществом в двух областях - продолговатом мозге и покрышке варолиева моста, а также в обонятельной луковице и переднем обонятельном ядре.

4. На поздней доклинической и ранней клинической стадиях (стадии 3 и 4), когда появляются первые моторные симптомы, фокусом сначала незначительной, а затем все более существенной патологии Леви становятся черная субстанция и ядра серого вещества в среднем и переднем мозге.

5. На поздних клинических стадиях (стадии 5 и 6) процесс захватывает области новой коры и болезнь проявляется в полном клиническом объеме; типичной чертой этих стадий являются когнитивные нарушения и деменция.

Необходимо отметить, что ряд положений новой классификации остаются дискуссионными и требуют уточнений. Образование телец и нейритов Леви обнаружено

Рис. 3. Преклинические и клинические стадии БП

A - преклинические стадии характеризуются появлением телец/нейритов Леви в мозге. В клинических стадиях происходит дальнейшая прогрессия нейропатологических изменений. Интенсивность окрашивания (от светло-серого до черного) квадратов под диагональной линией показывает нарастание тяжести поражения в чувствительных областях мозга (справа).

при различных заболеваниях, рассматриваемых как синуклеинопатии (см. табл. 1), а также при прогрессирующем надъядерном параличе и болезнях Пика и Альцгеймера (Jellinger, 2003a; Shults, 2006; Uversky, 2007). Например, при иммуногистохимическом исследовании мозга 260 пожилых людей выявлено наличие телец Леви не только при БП и деменции с тельцами Леви, но и примерно в 50% случаев диагноза болезни Альцгеймера и у 30% пожилых людей без нейропсихиатрических нарушений (контроль); данные сочетались с клиническим обследованием и были подтверждены аутопсией (Jellinger, 2004). Патология Леви встречается при болезни Альцгеймера, не сопровождающейся симптомами паркинсонизма (Jellinger, 2003b).

Трудно дать убедительное объяснение приведенных выше удивительных данных об одновременном начале образования агрегаций Леви в двух, отдаленных друг от друга, областях - в продолговатом мозге/покрышке варолиева моста и обонятельной луковице/переднем обонятельном ядре. Авторы новой классификации выстраивают между этими областями красивую нейронную сеть из маломиелини- зированных аксонов, но «строительного материала» недостаточно. Чрезвычайно ответственным является положение гипотезы об отсутствии патологии Леви в черной субстанции на доклинических стадиях 1 и 2.

Ряд авторов обнаружили отклонения от прогнозируемого гипотезой франкфуртской группы каудально-рострального направления а-синуклеиновой патологии и полагают, что они могут быть связаны с генетической предрасположенностью или сопутствующими заболеваниями (Kalaitzakis et al., 2008; Parkkinen et al., 2008). Эти данные позволяют предполагать, что путь, описанный в работах (Braak et al., 2003, 2004, 2007), не является единственным путем распространения в мозге а-синуклеиновой патологии. Объяснением этих несоответствий может стать предположение о распространении патологии не только в ретроградном, но и антероградном направлении. Кроме того в работе (Halliday et al., 2008) было отмечено, что пациенты с началом БП в более раннем возрасте и с длительным течением имели патологию, соответствующую франкфуртской модели, а пациенты с более поздним наступлением БП и коротким течением болезни - не соответствующую ей.

Следовательно, основные сомнения и уточнения касаются каудально-рострального направления нейродегенеративного процесса и той последовательности включения в него различных областей мозга, которую предопределяет гипотеза о стадиях БП (Braak et al., 2003). Роль накопления агрегаций а-синуклеина в патогенезе БП признается большинством исследователей.

2.