Роль а-синуклеина в нейровоспалении, нейротоксичности и клеточной гибели

Феномены секреции и межклеточной передачи а-синуклеина сами по себе не являются достаточным объяснением распространения а-синуклеиновой патологии и прогрессии нейродегенерации, типичных для БП.

В ряде работ отмечен нейротоксический эффект внеклеточных и секретирован- ных олигомерных форм а-синуклеина. Олигомеры рекомбинантного а-синуклеина захватываются нейронами в культуре и запускают клеточную гибель (Danzer et al., 2007, 2009); секретированные нейронами олигомеры оказывают токсическое действие на нейроны-реципиенты (Danzer et al., 2011). Добавление в культуральную среду веществ, препятствующих олигомеризации, защищает нейроны-реципиенты (Emmanouilidou et al., 2010). Следовательно, внеклеточный а-синуклеин участвует в распространении процесса нейродегенерации при БП.

Внеклеточный а-синуклеин способен запускать нейровоспалительные реакции в клетках глии. Показано, что воспалительный процесс в черной субстанции характеризуется секрецией провоспалительных и нейротоксических факторов, инициирующих дегенерацию нейронов (McGeer et al., 1988; Croisier et al., 2005). В цереброспинальной жидкости или сыворотке крови пациентов с БП обнаружены повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интєрлєйкин 1 P (IL1-P), интєрлєйкин 2 (IL-2), интєрлєйкин 6 (IL-6) или фактор некроза опухоли альфа (TNF-а) (Mogi et al., 1994).

В опытах in vitro установлено, что под влиянием а-синуклеина клетки микроглии увеличивают продукцию NO, TNF-а и IL1-P, толл-подобных рецепторов и активных форм кислорода, что приводит к усилению нейротоксичности и нейродегенерации ДА-ергических нейронов (Beraud et al., 2011; Couch et al., 2011; Zhang et al., 2005); описана прямая активация воспалительной реакции в микроглиальной клеточной линии внеклеточным а-синуклеином, полученным из нейронов (Alva- rez-Erviti et al., 2011).

Введение человеческого а-синуклеина дикого типа в черную субстанцию мышей вызывает экспрессию провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления в эндотелии и активацию микроглии; при наличии внеклеточного а-синуклеина микроглия становится более восприимчивой к системным провоспалительным сигналам (Couch et al., 2011).

Воздействия а-синуклеина на микроглию сопровождаются также реакцией со стороны астроцитов. Передача а-синуклеина от нейронов к астроцитам показана в опытах с использованием клеточных культур и in vivo в мозге трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий а-синуклеин. Она приводит к накоплению а-синуклеина внутри астроцитов и вызывает в них воспалительную реакцию (Lee et al., 2010).

Приведенные данные свидетельствуют об участии внеклеточного а-синуклеина в модуляции глиальной функции и нейровоспалении и фокусируют внимание исследователей на выяснении механизмов, за счет которых происходит межклеточная передача а-синуклеина.

1.4.