Функциональное и структурное восстановление сетчатки глаза после генотоксическоговоздействия

Рассмотренная в предыдущем разделе толерантность сетчатки к генотоксическим стрессам может свидетельствовать о наличии в сетчатке механизма восстановления от повреждения. Наши данные по адаптирующему действию малых доз МНМ (см.

С использованием модели МНМ-индуцированной дегенерации сетчатки был продемонстрирован ретинопротекторный эффект у таких соединений, как липид, выделенный из семян древесного гриба Ganoderma lucidum (Gao et al., 2010), инактивированный мутацией фактор роста фибробластов (Xu et al., 2008), никотинамид (Kiuchi et al., 2003). Нейрогормезис был описан в отношении действия радиации на глаз экспериментальных животных (Anderson et al., 2005; Otani et al., 2012). У человека к подобному явлению можно отнести эпидемиологические данные о снижении частоты заболевания глаукомой в популяции людей, переживших атомную бомбардировку в Японии (Miyachi et al., 1994; Yamada et al., 2004). Как показывают наши результаты, важная роль в радиационном гормезисе принадлежит подавлению апоптоза. Известно, что наиболее активным ингибитором апоптоза в клетке является белок XIAP, кодируемый геном XIAP на 10 хромосоме (Srinivasula et al., 2001). В связи с нашими результатами представляет интерес работа (Petrin et al., 2003). В ней выделенный ген XIAP инъецировали в глаза крысам, которым после его интеграции в геном клеток сетчатки (вектором служил аденовирус) в/б вводили МНМ. В результате клетки сетчатки, экспрессирующие белок Х!АР, становились более устойчивыми к действию МНМ по частоте апоптоза и по морфологии, т.е. показано, что прямое подавление белком XIAP апоптоза в сетчатке делает ее более устойчивой к действию МНМ.

Кроме того, не исключено, что в химическом и радиационном гормезисе сетчатки глаза могут играть роль и глиальные клетки Мюллера, чутко реагирующие на различные деструктивные изменения в сетчатке (Chollangi et al., 2009).

В данной работе была продемонстрирована потенциальная способность сетчатки глаза к восстановлению от ретинотоксического действия МНМ. Эта способность выражается в структурном и функциональном восстановлении и может быть использована в терапевтических целях, а модель генотоксической индукции дегенерации сетчатки может быть с успехом применена для первичного отбора средств, препятствующих ей.

Литература

Разин С.В., Юдинкова Е.Ю. Крупномасштабная фрагментация ДНК при апоптозе: разрезается ли геном по границам топологических доменов? // Известия РАН. Биология. 1998. № 2. С. 167-171.

Anderson M.G., Libby R.T., Gould D.B., Smith R.S., John S.W. High-dose radiation with bone marrow transfer prevents neurodegeneration in an inherited glaucoma // PNAS. 2005. Vol. 102. № 12. P 4566-4571.

Beranek D.T. Distribution of methyl and ethyl adducts following alkylation with monofunctional alkylating agents // Mutat. Res. 1990.Vol. 231. P 11-30.

Champoux J.J. DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism // Annu. Rev. Biochem. 2001. Vol. 70. P. 369-413.

Chollangi S., Wang J., Martin A., Quinn J., Ash J.D. Preconditioning-induced protection from oxidative injury is mediated by leukemia inhibitory factor receptor (LIFR) and its ligands in the retina // Neurobiol. Dis. 2009. Vol. 34. № 3. P 535-544.

FishelM.L., He Y., Smith M.L., Kelley M.R. Manipulation of base excision repair to sensitize ovarian cancer cells to alkylating agent temozolomide // Clin. Cancer. Res. 2007. Vol. 13. № 1. P 260-267.

Gao Y., DengX.G., Sun Q.N., Zhong Z.Q. Ganoderma spore lipid inhibits N-methyl-N-nitrosourea-induced retinal photoreceptor apoptosis in vivo // Exp. Eye. Res. 2010. Vol. 90. № 3. P 397-404.

Jenkins G.J.S., DoakS.H., Johnson G.E.,QuickE, Waters E.M., Parry J.M.

Johnson G.E., Doak S.H., Griffiths S.M., Quick E.L., Skibinski D.O., Zatr Z.M., Jenkins G.J. Non-linear dose-response of DNA-reactive genotoxins: Recommendations for data analysis // Mutat. Res. 2009. Vol. 678. № 2. P 95-100.

Kadauke S., Blobel G.A. Chromatin loops in gene regulation // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1789. № 1. P. 17-25.

Kiuchi K., Kondo M., Ueno S., Moriguchi K., Yoshizawa K., Miyake Y., Matsumura M., Tsubura A. Functional rescue of N-methyl-N-nitrosourea-induced retinopathy by nicotinamide in Sprague-Dawley rats // Curr. Eye Res. 2003. Vol. 26. № 6. P 355-362.

Kouzarides T. Chromatin modifications and their functions// Cell. 2007. Vol. 128. № 4. P 693-705.

Kuniaki Sano K., Miyaji-Yamaguchi M., Tsutsui K.M., Tsutsui K. Topoisomerase Гф Activates a Subset of Neuronal Genes that Are Repressed in AT-Rich Genomic Environment // PLoS One. 2008. Vol. 3. № e4103. P 1-17.

Lips J., Kaina B. DNA double-strand breaks trigger apoptosis in p53-deficient fibroblasts // Carcinogenesis. 2001. Vol. 22. № 4. P 579-585.

Liu L., Gerson S.L. Therapeutic impact of methoxyamine: blocking repair of abasic sites in the base excision repair pathway // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004. Vol. 5. № 6. P. 623-627.

Luckey T.D. Radiation hormesis: the good, the bad, and the ugly // Dose Response. 2006. Vol. 4. № 3. P 169-190.

Marc R.E., Jones B.W., Watt C.B., Strettoi E. Neural remodeling in retinal degeneration // Prog. Retin. Eye Res. 2003. Vol. 22. № 5. P. 607-655.

Marigo V. Programmed cell death in retinal degeneration: targeting apoptosis in photoreceptors as potential therapy for retinal degeneration // Cell Cycle. 2007. Vol. 6. № 6. P. 652-655.

Miyachi Y., Kasai H., Ohyama H., Yamada T. Changes of aggressive behavior and brain serotonin turnover after very low-dose X-irradiation of mice // Neurosci. Lett. 1994. Vol.

Moertel H., Georgi J.C., Distel L. et al. Effects of low energy protons on clonogenic survival, DSB repair and cell cycle in human glioblastoma cells and B14 fibroblasts // Radiother. Oncol. 2004. Vol. 73. Suppl. 2. P. 115-118.

Nouspikel T. DNA repair in differentiated cells: some new answers to old questions // Neuroscience. 2007. Vol. 145. № 4. P. 213-1221.

Otani A., Kojima H., Guo C., Oishi A., Yoshimura N. Low-dose-rate, low-dose irradiation Delays neurodegeneration in a model of retinitis pigmentosa // Am. J. Pathol. 2012. Vol. 180. № 1. P. 328-336.

Petrin D., Baker A., Coupland S.G. et al. Structural and Functional Protection of Photoreceptors from MNU- Induced Retinal Degeneration by the X-Linked Inhibitor of Apoptosis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. Vol. 44. № 6. P. 2757-2763.

Sabourin M., Osheroff N. Sensitivity of human type II topoisomerases to DNA damage: stimulation of enzyme-mediated DNA cleavage by abasic, oxidized and alkylated lesions // Nucleic. Acids. Res. 2000. Vol. 28. № 9. P. 1947-1954.

Simonatto M., Latella L., Puri P.L. DNA damage and cellular differentiation: more questions than responses // J. Cell. Physiol. 2007. Vol. 213. № 3. P. 642-648.

Srinivasula S.M., Hegde R., Saleh A. et al. A conserved XIAP-interaction motif in caspase-9 and Smac/DIA- BLO regulate caspase activity and apoptosis // Nature. 2001. Vol. 410. № 6824. P. 112-116.

Taverna P., Liu L., Hwang H., Hanson A.J., Kinsella J., Gerson S.L. Methoxyamine potentiates DNA single strand breaks and double strand breaks induced by temozolomide in colon cancer cells // Mutat. Res. 2001. Vol. 485. № 4. P. 269-281.

Tronov V.A., Konoplyannikov M.A., Nikolskaya T.A., Konstantinov E.M. Apoptosis of unstimulated human lymphocytes and DNA strand breaks induced by the topoisomerase II inhibitor etoposide (VP-16) // Biochemistry (Mosc). 1999. Vol. 64. № 3. P. 345-352.

Tsubura A., Yoshizawa K., KuwataM., Uehara N. Animal models for retinitis pigmentosa induced by MNU; disease progression, mechanisms and therapeutic trials // Histol.

Valarde M., Fortoul T.I., Diaz-Barriga F., Mejia J., еt al. Castillo E.R. Induction of genotoxicity by cadmium chloride inhalation in several organs of CD-1 moice // Mutagenesis. 2000. Vol. 15. № 2. P 109-114.

Valarde M., Trejo C., Rojas E. Is the capacity of lead acetate and cadmium chloride to induce genotoxic damage due to direct DNA-metal interaction? // Mutagenesis. 2001. Vol. 16. № 3. P. 265-270.

Varga-Weisz P.D., Wilm M., Bonte E., Dumas K., Mann M., Becker P.B. Chromatin-remodelling factor CHRAC contains the ATPases ISWI and topoisomerase II // Nature. 1997. Vol. 388. № 6642. P. 598-602.

Walsh K., Perlman H. Cell cycle exit upon myogenic differentiation // Curr. Opin. Genet. Dev. 1997. Vol. 7. № 5. P 597-560.

WangA.,L., Lukas T.J., Yuan M., NeufeldA.H. Age-related increase in mitochondrial DNA damage and loss of DNA repair capacity in the neural retina // Neurobiol. Aging. 2010. Vol. 31. № 11. P. 2002-2010.

Xu G. Z. Apoptosis in human degenerations // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1996. Vol. 9. P. 411-430.

Xu H., Yang J.N., LiX.K., Zheng Q., Zhao W., Su Z.J., Huang Y.D. Retina protective effect of acidic fibroblast growth factor after canceling its mitogenic activity // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 24. № 5. P. 445-51.

Yamada M., Wong F.L., Fujiwara S., Akahoshi M., Suzuki G. Noncancer disease incidence in atomic bomb survivors. 1958-1998 // Radiat. Res. 2004. Vol. 161. № 6. P 622-632.