Структурно-функциональная характеристика БТШ

Как цитопротекторные свойства стресс-белков, так и их роль в процессах нормальной жизнедеятельности клетки во многом определяются тем, что эти белки являются шаперонами. Термин «шаперон» (от французского сhaperon – компаньонка) впервые применил R.A.

По сути, шапероны – это белки, которые облегчают фолдинг, рефолдинг, сборку и разборку других белков и макромолекулярных комплексов. К шаперонам относятся БТШ-70, БТШ-90, БТШ-60, БТШ-22 (ab-кристаллин), БТШ-27. Шапероны находятся почти во всех органеллах и цитоплазме [7]. Белки теплового шока связываются с растущим полипептидом, как только он отделяется от рибосомы. Это удерживает растущую молекулу в конформации, предотвращающей случайную преждевременную укладку и способствующей переносу полипептида в митохондриальное пространство. Транспорт белков в митохондрии и высвобождение упакованного белка требует энергии АТФ.

В структуре белков-шаперонов заложена способность осуществлять циклическое АТФ/АДФ-зависимое связывание с другими белками. Белки семейства БТШ-60 и БТШ-70 участвуют в сворачивании, переносе и

формировании более высокой структурной организации белка. Во внутреннем митохондриальном пространстве эти шапероны связываются с развернутым белком и помогают формированию точной конформационной организации. Этот этап энергозависим.

В компетенции БТШ-шаперонов находятся временное связывание и облегчение скручивания незрелых пептидов в процессе трансляции, облегчение транспорта белков вдоль мембран органелл, разработка олигомерных белковых комплексов, контроль биологической активности регуляторных белков (в том числе транскрипционных факторов), предотвращение агрегации частично денатурированных белков вследствие межмолекулярных взаимодействий, раскрытие клатриновых везикул, облегчение деградации токсических метаболитов белков путем облегчения транспорта денатурированных белков к протеосомам и лизосомам.

Шапероны редко работают в одиночку, чаще в «бригадах», состоящих из различных молекул, включающих шапероны и кошапероны. Кошапероны взаимодействуют с шаперонами, такими как БТШ-70 и БТШ-90, и помогают в выполнении ими различных функций. Именно шаперонно-кошаперонные комплексы помогают вновь сформированной полипептидной цепочке проходить фолдинг, восстанавливают поврежденные белки (рефолдинг) или направляют их в протеиназные комплексы при невозможности восстановления. Различные функциональные домены молекулы шаперона распознают полипептид с нарушенной структурой, взаимодействуют с другими членами команды для формирования шаперонных комплексов и

обширной сети с другими подобными комплексами или с убиквитин- протеасомной системой деградации протеинов (рисунок 1) [12].

Рисунок 1. Судьба белка в клетке

1. Новые полипептидные цепочки синтезируются на рибосомах. На этом этапе БТШ70, связываясь с гидрофобными участками полипептида, поддерживают его в «расправленной» форме и тем самым предотвращают

агрегацию. Также они помогают пройти белку через мембраны (на рисунке не показано). 2. Шапероны участвуют в пострансляционном фолдинге — придании белковой молекуле функциональной конформации (3). 4. После

теплового или иного шока белковая молекула утрачивает вторичную структуру. Именно здесь (6) подключается восстанавливающая ее шапероновая машина. Другим комплексом шаперонов, участвующим в рефолдинге, является локализованный в митохондриях НSР60 — НSР10 (5), состоящим из «бочонка» (14 молекул НSР60) и «крышечки» (7 молекул НSР10). Полипептидная цепочка целиком устремляется в его просвет, после чего «крышечка» из НSР10 опускается. Внутри «бочонка» полипептид,

«кувыркаясь» и перестраивая S-S-связи, принимает энергетически выгодную конформацию — его вторичная структура формируется заново. В цитоплазме

работает похожий на него комплекс ТСР-1 из восьми субъединиц (на рисунке не показан). Если восстановление вторичной структуры белка невозможно, он помечается убиквитином, например с помощью ЕЗ лигазы атрогина-1, и устремляется для деструкции в протеосому. Неэффективность этого пути, в

свою очередь, приводит к агрегации протеинов и формированию внутриклеточных включений [12].