Роль каспаз в структурно-функциональных изменениях после пренатальной гипоксии

Есть основания полагать, что причины изменения общей плотности расположения клеток и изменения клеточного состава в ткани мозга животных после действия пренатальной гипоксии связаны скорее с усилением элиминации избыточного клеточного материала, вызванного нарушением миграции нейробластов в период эмбриогенеза, нежели с гибелью клеток от непосредственного действия гипоксии.

Полученные нами данные свидетельствуют о повышении экспрессии и активности каспазы-3, а также об увеличении количества нейронов с повышенной экспрессией проапоптотических белков (Р53 и каспаза-3) в кортикальных отделах мозга крыс, перенесших пренатальную гипоксию (Васильев и др., 2008, 2013), что можно интерпретировать в пользу гибели клеток по механизму каспазозависимого апоптоза. Молекулярные механизмы апоптоза весьма сложны и не полностью изучены, однако известно, что каспазозависимый апоптоз характеризуется наличием нескольких вариантов путей определения судьбы клеток и инициации их гибели, при этом общие терминальные этапы связаны с усилительным каскадом активации каспаз, центральными компонентами которого являются каспаза-9 и каспаза-3 (Fan et al., 2005). Активированные каспазы оказывают влияние на многие белки в цитоплазме клетки, включая клеточные протеазы, вызывающие деградацию структурных и регуляторных белков на завершающих стадиях апоптоза (для обзора см. Snigdha et al., 2012). Имеются данные о том, что каспазы-9 и -8 также активируются при гипоксии и ишемии мозга (Delivoria-Papadopoulos et al., 2008; Broughton et al., 2009). Считается, что повышение активности каспаз (прежде всего каспазы-3) в пре- и постсинаптических терминалях приводит к протеолизу многих синапс-ассоциированных белков и нарушению регуляции работы межнейронных контактов, причем мишенями для каспаз могут являться белки цитоскелета, рецепторы и регуляторные белки (Lema Tome et al., 2006).

Нарушение функций межнейронных контактов, в том числе аксо-шипиковых, наблюдаемое при различных патологиях, например при БА, также связывают с активацией каспаз при запуске апоптоза нейронов, вызванного накоплением Ар (D’Amelio et al., 2011). Такая концепция позволяет рассматривать возможность компенсации патологии, используя различные ингибиторы каспаз. Следует упомянуть, что описано немало случаев повышения содержания проапоптотических белков и активности каспаз без гибели клеток (Oomman et al., 2004), что подтверждает их неапоптотические функции (D’Amelio et al., 2010; Chowdhury et al., 2008; Jiao, Li, 2011; Heta, Glimcher, 2008). Хотя избыточная активация каспаз в период эмбриогенеза приводит к комплексному нарушению формирования головного мозга (Roth, D’Sa, 2001), экспериментально вызванное снижение активности каспазы-3 у взрослых животных приводит к снижению способности к обучению (Kudryashov et al., 2002). Предполагается, что изменение активности каспазы-3 влияет на синаптическую пластичность, поэтому ее снижение может сопровождаться когнитивными дисфункциями (Gulyaeva, 2003; Kudryashova et al., 2009a,b). Полученные нами предварительные данные показали, что системы регуляции экспрессии активной формы каспазы-3 в раннем постнатальном онтогенезе различаются у животных с нормальным эмбриональным развитием и перенесших пренатальную гипоксию. Было показано, что i.v. введение ингибиторов каспазы-3 (Z-DEVD-FMK или Ac-DEVD-CHO) на 18-25-е сутки после рождения изменяет активность этого фермента в кортикальных структурах головного мозга в течение первых трех суток после инъекции. При этом через 1-3 суток после инъекции у животных, перенесших пренатальную гипоксию и характеризующихся повышенным уровнем каспаз, активность каспазы-3 снижается до уровня контрольных животных. Примечательно, что у контрольных животных активность каспазы-3, напротив, увеличивается за счет компенсаторного повышения экспрессии активной формы этого фермента. Через месяц после инъекции ингибиторов экспрессия и активность каспазы-3 возвращается к исходным значениям, присущим каждой из исследованных групп.

<< | >>

↑

Источник: М.В. Угрюмова. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: от генома до целостного организма. В 2-х томах. Том 2 / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир,2014. - 848 с.. 2014

Еще по теме Роль каспаз в структурно-функциональных изменениях после пренатальной гипоксии:

- Патологическая физиология -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -