Фактор некроза опухолей альфа

Фактор некроза опухолей альфа, (ФНО-а), мембранный белок с молекулярной массой 26 кДа, содержит 233 аминокислоты и имеет бета- складчатую структуру. Активной формой белка является гомотример, способный связываться с рецептором и олигомеризовать его, что необходимо для трансдукции внутриклеточного сигнала цитокина [367].

разнонаправленные эффекты ФНО-а, по-видимому, связаны с тем, что у цитокина существуют различные рецепторы (TNFR) - TNFRl и TNFR2 [377, 403, 408, 409, 498, 499]. Так, активация TNFR2 вызывает сердечную дисфункцию, a TNFRl - активирует защитный механизм ослабления неблагоприятного ремоделирования миокарда [211,266].

ФНО-а является одним из первых цитокинов, роль которого изучена при ожирении и ИР [157, 205, 285, 368, 403, 413, 548]. Не вызывает сомнения, что ФНО-а может играть ключевую роль в нарушении чувствительности к инсулину адипоцитов [191, 543]. При экспериментальном и клиническом ожирении наблюдается сверхэкспрессия мРНК ФНО-а в адипоцитах.

Механизмы, с помощью которых ФНО-а индуцирует резистентность к инсулину, полностью не понятны и требуют уточнения. Было показано, что нокаут генов ФНО-а и/или рецепторов ФНО-а у мышей с ожирением приводил к улучшению чувствительности к инсулину [.368].

Негативное влияние ФНО-а на регуляцию внутриклеточного сигналинга инсулина был изучен в различных экспериментальных исследованиях и, вероятно, включает в себя активацию различных митоген-активированных протеинкиназ (МАРК), среди которых с-Jun N-концевые киназы (JNK) и р38 МАРК; нарушение инсулин-стимулированного фосфорилирования IRS-I и самого инсулинового рецептора [305, 543].

ФНО-а снижает экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) GLUT-4, что сопровождается нарушением транспорта глюкозы в адипоциты [205]. Было продемонстрировано, что ФНО-а снижает также экспрессию гена липопротеинлипазы, дополнительно усиливая степень ИР [157]. ФНО-а может активировать de novo синтез церамида с помощью индукции сфингомиелиназы [212]. В свою очередь, церамиды одновременно с диацилглицеролом (ДАТ) активируют различные киназы, блокирующие трансдукцию внутриклеточного сигнала инсулина [449].

На основании полученных данных были предприняты попытки разработать экспериментальные терапевтические подходы для лечения резистентности к инсулину с применением блокаторов цитокина, которые не показали обнадеживающих результатов. Если у мышей введение химерных антител нейтрализующих ФНО-а сопровождалось повышением чувствительности к инсулину, то у здоровых добровольцев подобного эффекта не наблюдалось [169]. В других исследованиях были получены практически аналогичные данные - лишь некоторые маркеры гликемического контроля и ИР были снижены при назначении противовоспалительных препаратов. Так, лечение пациентов с ревматоидным артиртом и ИБС инфликсимабом - препаратом, содержащим антитела к ФНО альфа, сопровождалось улучшением чувствительности к инсулину, снижением концентрации глюкозы и инсулина [76]. Следует отметить, что при проведении подобных исследований не сообщалось о снижении маркеров воспаления, связанных с ИР (например, IL-6 и ФНО).

Эти результаты показывают, что ИР - многофакторный процесс, и лечение с использованием противовоспалительных препаратов для снижения резистентности к инсулину остается дискуссионным и требует дальнейшего исследования.

1.3.1.2