Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона (БГ) является НДЗ с аутосомно-доминантным типом наследования. БГ приводит к прогрессирующей деменции, появлению психопатологической симптоматики и хореиформным движениям, и к преждевременной смерти (Landles et al., 2004).

В основе БГ лежит увеличение размера полиглютаминового домена в белке гентингтине (huntingtin), функция которого пока не вполне понятна. В норме длина CAG-повтора в гене гентингтина варьирует у разных индивидуумов от 10 до 34 триплетов. У больных его длина колеблется от 35 до более чем 100 кодонов. Аномальные полиглютаминовые белки формируют нерастворимые белковые агрегаты, образование которых сопровождается дисфункцией нейронов и их гибелью (Landles et al., 2004; Aronin et al., 1995; Trottier et al., 1995). Предполагается, что нарушение функционирования убиквитин-протеосомной системы приводит к тому, что в клетках не происходит деградации мутантного гентингтина, что и является основной причиной образования и накопления его агрегатов (Bence et al., 2001). Агрегаты гентингтина накапливаются преимущественно в ядрах клеток и оказывают выраженный токсический эффект на аксонный транспорт к пресинаптическому терминалу (Li et al., 2001; Nucifora et al., 2003).

Как правило, БГ характеризуется поздним началом заболевания, хотя ювенильные формы встречаются, когда количество повторов CAG превышает 60 (Raymond et al., 2011). По другим данным, начало заболевания коррелирует с количеством CAG-кодонов (Becher et al., 1998). В основном нейродегенерация затрагивает кору головного мозга и стриатум, однако на поздних стадиях заболевания потеря нейронов отмечалась и в других отделах мозга (Vonsattel et al., 1985). В настояшее время доказано, что ранние когнитивные нарушения появляются у пациентов до наступления классических симптомов заболевания (Lawrence et al., 1998). Более того, результаты исследование аутоптатов больных предполагают, что первые симптомы заболевания (моторные и когнитивные) появляются еще до гибели нейронов (Vonsattel et al., 1985; Mizuno et al., 2000).

Отличительными ранними морфологическими изменениями в нейронах как при БГ, так и в трансгенных моделях являлась дегенерация дендритов, указывающая на дисфункцию синапсов (DiFiglia et al., 1997; Guidetti et al., 2001).

Эксперименты на трансгенных животных показали, что нарушение когнитивных функций и моторных реакций предшествует гибели нейронов и наблюдается при нарушении структуры дендритов и снижении глутаматергической нейротрансмиссии в стриатуме (Cepeda et al., 2010; Milnerwood, Raymond, 2010). При этом, подобно результатам, полученным на больных, эксперименты на трансгенных животных показали, что ранние когнитивные нарушения предшествуют моторной дисфункции (Van Raamsdonk et al., 2005; Paulsen et al., 2008).

В нейронах гентингтин ассоциирует с различными белками, связанными так или иначе с синаптическими функциями (Wood et al., 1996). Мутантный гентин- гтин может подавлять экспрессию генов, кодирующих дофаминовые D1-, D2- и DS-рецепторы, локализованные как на пресинаптическом, так и постсинаптическом компартментах (Dunah et al., 2002). Мутантный гентингтин, взаимодействуя с синаптическими везикулами, вызывает нарушение экзоцитоза и эндоцитоза, приводящее к нарушению нейротрансмиссии (Li et al., 2003а). Эти факты указывают, что в основе БГ может лежать синаптопатология (Li еt al., 2003b).

Существующие данные предполагают, что именно нейротрансмиссия глутамата индуцирует повышенную токсичность глутамата в стриатуме (Zeron et al., 2002; Andre et al., 2010). В целом, анализ литературы указывает, что синаптические дефекты являются ключевыми факторами в патогенезе БГ.

5.