Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по частоте встречаемости после болезни Альцгеймера прогрессирующее нейродегенеративное заболевание человека. Частота встречаемости БП среди лиц старше 60 лет составляет 1-2%.

Альфа-синуклеин (SNCA) является ключевым компонентом патологических процессов нейродегенерации при БП (Sidhu et al., 2004; Recchia et al., 2004). Хотя его физиологические функции в норме на сегодняшний день изучены недостаточно, многочисленные наблюдения предполагают, что основная функция этого белка заключается в регуляции содержания дофамина в нейронах (Bonanomi et al., 2006; Bellani et al., 2010) и поддержании структурной целостности синапсов (Murthy, De Camilli , 2003; Fortin et al., 2005).

Мутации в гене SNCA A53T, A30P, E46K (Polymeropoulos et al., 1997; Kruger et al., 1998; Zarranz et al., 2004), а также дупликация и трипликация гена (Chartier- Harlin et al., 2004; Singleton et al., 2003) вызывают аутосомно-доминантную форму БП.

Основная загадка нейротоксичности SNCA заключается в селективной нейродегенерации нейронов, синтезирующих дофамин и локализованных в черной субстанции мозга. Логично предположить, что предрасположенность этих нейронов к нейродегенерации определяется именно дофамином, вызывающим агрегацию SNCA, которая может быть ключевой характеристикой нейродегенерации при БП. Именно образованные в результате агрегации SNCA олигомеры являются, по мнению многих исследователей, первичными агентами, приводящими к дисфункции и дегенерации синапсов при БП (Bate et al., 2010; Scott et al., 2010; Diogenes et al., 2012).

Исследование свойств SNCA показало, что он является одним из основных белков пресинаптического терминала, участвует в образовании и транспорте синаптических везикул, синтезе и освобождении дофамина (Sidhu et al., 2004; Scott et al., 2012; Yavich et al., 2004). Все эти свойства указывают на важную роль SNCA в образовании и поддержании синапсов. Интересно, что мутантный SNCA нарушает гомеостаз дофамина, что может обусловливать нарушение синаптогенеза и нейротрансмиссии при БП (Lotharius et al., 2002).

Среди всех случаев семейных форм БП наиболее часто встречаются мутации в гене обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2) до 13% (Paisan-Ruiz et al., 2004; Zimprich et al., 2004). При этом среди спорадических случаев БП частота мутаций в гене LRRK2 достигает 1-2% (Berg et al., 2005; Taylor et al., 2006). Хотя молекулярные механизмы процессов, в которых задействована LRRK2, изучены недостаточно, известно, что этот белок является одним из основных регуляторов морфологии синапсов.

Мутации в гене PARK2 являются наиболее частой причиной раннего аутосом- но-рецессивного паркинсонизма, включающего как спорадические, так и семейные случаи (Zhang et al., 2000). Продукт гена PARK2, паркин, представляет собой убиквитин-протеин-лигазу типа Е3, функция которой заключается в доставке аномально конформированных белков в протеасомный комплекс для последующего расщепления. Часть субстратов паркина, включая CDCrel-1, гликозилированный SNCA, синаптотагмин и синфилин участвуют в синаптической трансмиссии (Zhang et al., 2000; Huynh et al., 2003). У паркина выявлено многообразие клеточных функций, одна из которых - регуляция функций и стабильности глутаматергических синапсов. Так, нокдаун паркина, или гиперэкспрессия БП-ассоциированных мутантов PARK2 приводит к пролиферации глутаматергических синапсов (Helton et al., 2008).

Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма, вызванна мутациями в гене DJ- 1, встречается лишь в 1-2% случаев ранней БП (Hedrich et al., 2004). Белок DJ-1 обладает активностью антиоксиданта и митохондриального шаперона (Thomas, Beal, 2007). Показано, что DJ-1 необходим для подержания долговременной депрессии в СА1 синапсах гиппокампа (Wang et al., 2008).

PINK1-форма аутосомно-рецессивного паркинсонизма обусловливает от 1 до 9% всех случаев паркинсонизма с ранним началом симптомов (Klein et al., 2006). Белок PINK1 является высококонсервативной митохондриальной протеинкиназой и его дефицит вызывает выраженные аномалии в дофаминергической нейротрансмиссии (Kitada et al., 2007).

4.