Прионные болезни

Прионные болезни - это губчатые энцефалопатии млекопитающих, включающие бычью губчатую энцефалопатию, или коровье бешенство, скрапи овец и некоторые нейродегенеративные заболевания человека - болезни Крейцфельда-Якоба и Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, семейная фатальная бессонница и куру (Илла- риошкин, 2003; Prusiner, 1998, Гусев, 2004).

Основные патологические черты прионных болезней включают губчатую дегенерацию мозга, сопровождаемую гибелью нейронов, синаптические изменения астроглиоз и накопление в организме больного PrP^sc (Prusiner, 1998). Иммуногистохимические методы определяли PrP^sc преимущественно в ЦНС, как в нейронах, так и глиальных клетках (Kretzschmar et al., 1986; Moser et al., 1995), но также и в переферических тканях, в основном в лимфатической системе (Hilton et al., 2002; Budka, 2003). Интересно, что в мозге отложения PrP^sc представляли собой амилоидные бляшки и фибриллы (Prusiner, 1983).

Интересно, что у мышей, зараженных скрепи, отложения PrP^sc, так же как и синаптические изменения, предшествуют гибели нейронов (Jeffrey et al., 2000). Следует отметить, что уменьшение числа дендритных шипиков было характерным не только для различных моделей скрепи (Jeffrey et al., 2000; Johnston et al., 1997), но также и для больных с болезнью Крейцфельда-Якоба (Landis et al., 1981). Было отмечено, что когнитивные нарушения, так же как и нарушения структуры дендри- тов, происходят на самых ранних стадиях нейропатогенеза прионных болезней (Cunningham et al., 2003; Ishikura et al., 2005).

Прионные болезни человека обычно диагностируются при развитой деменции и превалировании моторной симптоматики. У мышей о развитии заболевания судят по нарушениям опорно-двигательного аппарата, гибели нейронов и отложениях PrP^sc. В то же время существуют более ранние поведенческие симтомы, которые предшествуют гибели нейронов и отражают дисфункцию и потерю синапсов (Guenther et al., 2001; Cunningham et al., 2005).

Ключевыми экспериментами в понимании патологии прионных болезней стали эксперименты, доказывающие, что ранние губчатые изменения обратимы после нокаута гена PrPC (Mallucci et al., 2003; Mallucci, 2009). Авторы показали, что у мышей, зараженных скрепи, выключение гена PrPC предотвращало гибель нейронов и развитие заболевания. Выключение гена PrPC было произведено через 8 недель после инфекции и за четыре недели до обычно диагностируемых моторных симптомов. Тесты показали, что на этой стадии происходят синаптические изменения, подтвержденные электофизиологически. Гистопатологический анализ демонстрировал наличие спонгиоза, глиоза и PrPSc-отложений. Однако ни гибели нейронов, ни значительных накоплений PrPSc-агрегатов обнаружено не было. Более того, элиминация PrPC приводила к существенному восстановлению поведенческих, физиологических и гистопатологических признаков (Mallucci et al., 2007).

Таким образом, было получено прямое доказательство, что в основе прионных болезней лежат синаптические нарушения, а не гибель нейронов. Более того, эти результаты указывают, что основным агентом в развитии заболевания могут быть интермедиаты агрегатов прионов, а не непосредственно PrPSc.

6.