Роль амилоида-р в болезни Альцгеймера
Причина БА не известна. Однако является общепринятым, что центральную роль в патологии как спорадической, так и наследственной БА играет Ap, олигомеры которого образуют бляшки в тканях головного мозга.
Данная гипотеза носит название «амилоидной гипотезы», а события, происходящие в результате патологического воздействия Ap на нейроны, называются «амилоидным каскадом» (Demuro et al., 2010). Существует общее мнение, что мишенью для амилоидных олигомеров являются синапсы, в частности постсинаптические окончания. Наиболее вероятными претендентами на роль рецептора к амилоиду являются: прионный белок, а-7- никотиновый рецептор, метаботропный глутаматный рецептор (mGluR) и NMDA- рецептор (Wang et al., 2000; Demuro et al., 2010; Ferreira et al., 2012). В соответствии с амилоидной гипотезой образование агрегатов Ap предшествует образованию нейрофибриллярных узелков из гиперфосфорилированного белка тау, который в свою очередь опосредует токсическое влияние Ap на нейроны (Ittner et al., 2010; Ittner, Gotz, 2011). В норме белок тау ассоциирован с микротрубочками и участвует в процессе аксонального транспорта в нейронах. Способность белка тау связываться с микротрубочками регулируется за счет фосфорилирования (Duyckaerts et al., 2009). При БА происходит увеличение сайтов фосфорилирования белка тау, сайты Thr231 и Ser262 считаются специфичными для БА (Alonso et al., 2010). Причины появления гиперфосфорилированной формы белка тау, не характерной для дифференцированных нейронов в норме, до конца не ясны. Предположительно, гиперфосфорилирование белка тау осуществляется киназой GSK-3p. Взаимосвязь между активностью данной киназы и образованием нейрофибриллярных узелков была показана в нейронах мышиных трансгенных моделей НБА (Caccamo et al., 2007). Вторичность возникновения нейрофибриллярных узелков и тау-опосредуемая реализация цитотоксичности были подтверждены в исследованиях, в которых использование иммунизации против Ap снижало уровень образования нейрофибриллярных узелков, а также в исследованиях с использованием тау- - мышей, демонстрировавших снижение токсического влияния Ap на нейроны в условиях отсутствия экспрессии гена белка tau. Возможно, что воздействие гиперфосфорилированного белка tau на чувствительность NMDAR к Ap опосредовано киназой FYN (Ittner et al., 2010; Ittner, Gotz, 2011). Таким образом, взаимное влияние белка тау и Ap можно описать как своеобразное цитотоксическое «pasdedeux» (Ittner, Gotz, 2011).Один из результатов негативного действия Ap на нейроны - это нарушение кальциевого гомеостаза. Известно, что аппликация Ap к культуре нейронов приводит к повышению уровня концентрации кальция в цитоплазме (Mattson et al., 1992). Было показано, что Ap может оказывать влияние на активность потенциал-управ- ляемых кальциевых каналов (N-, P- и Q-типов) на никотиновый ацетилхолиновый рецептор (a7-nAChR), ионотропные глутаматные рецепторы AMPA и NMDA, допаминовые и серотониновые рецепторы. Существуют доказательства связи между Ap и холинэргической и глутаматэргической нейромедиаторными системами в патологии БА. Такие рецепторы, как a7-nAChR, AMPA, NMDA, проводят кальций из внеклеточной среды и экспрессируются в большом количестве в коре больших полушарий и гиппокампе, где при БА происходит массовая потеря нейронов (De- muro et al., 2010). Также было показано, что Ap способен формировать неселективные ионные каналы в плазматической мембране, обогащенной фосфатидилсе- рином, нарушая тем самым обмен ионов между клеткой и внеклеточной средой. Повышенный уровень фосфатидилсерина характерен для клеток с пониженным уровнем обеспечения клеток энергией митохондриями. Таким образом, Ap может принимать участие в гибели нейронов в результате нарушения работы митохондрий (Demuro et al., 2010; Supnet, Bezprozvanny, 2010).
5.
Еще по теме Роль амилоида-р в болезни Альцгеймера:
- 1.7.3. Болезнь Альцгеймера
- Амилоидоз
- IY-2.1. СТРУКТУРА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПАТОЛОГИЙ
- IY-2.3. ПЕПТИДЫ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ
- IY-2.4. АМИЛОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОСНОВА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
- Введение
- Молекулярные аспекты патогенеза и современные подходы к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера
- Патогенез болезни Альцгеймера и кальциевый гомеостаз
- Гены, ассоциированные с болезнью Альцгеймера. Наследственная болезнь Альцгеймера
- Роль амилоида-р в болезни Альцгеймера
- Формирование пусковых факторов амилоидоза нейронов и активация теплозащитных механизмов латентной стадии болезни Альцгеймера
- Заключение 1. Введение
- Этиология и патогенез болезни Альцгеймера