Этиология и патогенез болезни Альцгеймера

Описано несколько генетически гетерогенных форм БА, которые составляют небольшую часть (5-7%) от спорадических форм БА. Некоторые специалисты (Ро- гаев, 1999) считают, что спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с БА, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, а патогенная экспрессия генетической аномалии находится под влиянием других генов.

Одна из гипотез возникновения БА базируется на интрацеребральном отложении патогенных нано-Ар, что характерно, однако, далеко не для всех случаев БА.

В других исследованиях (Banati et al., 1995) приведены результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать фАр, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Однако авторы не уточняют, каким образом осуществляется этот синтез фАр. Другим характерным морфологическим признаком БА являются интранейрональные нейрофибриллярные сплетения (ИНФС) (Avila et al., 2004; Johnson, Bailey, 2002), состоящие в основном из гиперфосфорилированного тау-белка (ТБ). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто-темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) (Ksiezak-Reding et al., 1996). Некоторые исследователи в настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость ТБ и считают, что скорее всего нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга (Mori et al., 1995). Однако большинство исследователей считают, что гиперфосфорилирование ТБ вызывает транспортный коллапс в нейроне и последующую гибель нейрона (Chun, Johnson, 2007; Iqbal et al., 2005).

Анализ возможных причин заболевания БА, предложенных разными авторами на протяжении наиболее активного периода исследований в этой области, позволяет выделить три основные конкурирующие гипотезы. На начальных этапах исследований господствовала «холинергическая гипотеза» (Geula, Mesulam, 1995), согласно которой БА вызывается снижением синтеза нейромедиатора ацетилхолина.

Клинические исследования БА показали, что основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра- и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения и гибель нейронов. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга, начиная с медиобазальных отделов лобных долей (т.н. «анторинальная кора»), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга (Deller et al., 1996). Затем эти морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является достоверное снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокампа (Bertoni-Freddari et al., 1997). Авторы считают, что такое распространение патологического процесса может быть объяснено высоким уровнем энергетических процессов в указанных областях головного мозга.

Таким образом, разные исследователи характеризуют БА двумя, на первый взгляд абсолютно не связанными друг с другом, явлениями, протекающими независимо друг от друга: во-первых, в межнейрональном пространстве на поверхности капилляров, в районе синапсов откладываются амилоидные сенильные бляшки и фибриллярные структуры, которые, в конечном итоге, приводят к гибели нейрона; во-вторых, в нейронах накапливаются нейрофибриллярные структуры-клубки и парные фибриллы гиперфосфорилированного ТБ, также способствующие гибели нейрона. Достаточно хорошо изучено, какую роль в патогенезе болезни играет каждый из этих процессов в отдельности, однако отсутствуют убедительные описания причинно-следственной связи между поражаемыми клеточными системами и гибелью нейронов. Нейрофибриллярные клубки и сенильные амилоидные бляшки возникают, казалось бы, независимо друг от друга и систем в целом. Не совсем ясно, что является пусковым звеном указанных патогенетических процессов.

Всестороннее исследование данного феномена позволяет сделать вывод о том, что между возникновением клубков и бляшек (то есть между гиперфосфориллиро- ванием ТБ и образованием нано-АР) должна быть тесная взаимосвязь. Теоретические исследования и сравнительный анализ многочисленных экспериментальных результатов свидетельствуют, что краеугольным фактором начального процесса патологии амилоидоза нейронов и ранней стадии БА являются особенности белкового синтеза в нейронах, запрограммированные в процессе эволюции центральной нервной системы, и образование порочного круга обоюдной стимуляции - индуцированное Ар-увеличение интенсивности синтеза АРР, которое влечет увеличение концентрации молекул Ар.

5.