Медикаментозная терапия болезни Альцгеймера
Современная патогенетическая терапия БА предусматривает сочетание компенсаторной (холинергической или глутаматергической) и нейропротективной (нейротрофической) методики медикаментозного воздействия.
Основные направления в фармакотерапии БА традиционно основывались на доказательствах холинергической недостаточности, развивающейся в связи с прогрессирующей дегенерацией холинергических нейронов уже на ранних этапах развития болезни. Доказано, что дефицит нейромедиатора ацетилхолина (АХ) лежит в основе проявлений когнитивной недостаточности и последующего формирования тотальной деменции. На основе этих данных были разработаны предпосылки холинергического направления терапии БА. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков - основных морфологических признаков БА. При БА утрачивается от 30 до 95% холинергических нейронов, особенно в коре и гиппокампе. В настоящее время для преодоления холинергической недостаточности используются главным образом ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Наибольшую распространенность в последнее время приобрели ингибиторы АХЭ второго поколения: ривастигмин (экселон), галантамин (реминил) и донепезил (арисепт). Терапевтические эффекты этих препаратов, так же как и безопасность их применения у больных с мягкой-умеренной деменцией, обусловленной БА, были убедительно показаны в многочисленных отечественных и зарубежных клинических исследованиях.
Имеются также ограниченные доказательства эффективности ингибитора АХЭ первого поколения - ипидакрина (амиридин, аксамон).
Получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа, не только холинергической, но также и других нейротрансмиттерных систем, и в первую очередь - глутаматергической.
Установлено, что при БА существенно снижено число глутаматных рецепторов в области гиппокампа - ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, причем уровень снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции. Разработана концепция глутама- топосредованной эксайтотоксичности и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа. Нейродегенерация, происходящая по механизму так называемой медленной («метаболической») эксайтотоксичности, развивается при нормальном содержании кальция, но в условиях снижения энергетического состояния клетки, а роль пускового механизма в этом случае играет нарушение АТФ-производящей функции митохондрий. Следствием этого процесса является снижение активности АТФ-зависимых ферментов, и в частности №+/К+-АТФаз, которые выполняют функцию поддерживания мембранного потенциала клетки. Нарушение этой функции даже при нормальной концентрации и активности возбуждающих аминокислот влечет за собой медленную деполяризацию клетки, что приводит к снятию магниевого блока у NMDA-рецепторов. Вслед за этим ионы кальция массированно проникают в нейроны, чем запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Представленные выше данные позволяют считать глутамат и NMDA-рецепторы важными факторами, участвующими в патогенезе БА. В связи с этим применение высоко эффективных средств для лечения БА на основе лигандов глутаматергической системы стало в настоящее время одним из ведущих направлений в фармакотерапии БА.Мемантин - активное вещество препарата акатинол мемантин является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать NMDA-рецепторы в процессе нейрональной передачи сигнала и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию NMDA-рецепторов. Акатинол мемантин, применяемый на стадии мягкой и умеренной деменции, обеспечивает симптоматическое улучшение когнитивных функций, за счет того, что блокирует патологическую активацию NMDA-рецепторов и снижает «шум», обусловленный длительной повышенной концентрацией глутамата или гиперактивацией NMDA-рецепторов и связанным с этими процессами патологическим притоком кальция в постсинаптические нейроны.
При применении на стадии умеренно тяжелой и тяжелой деменции акатинол мемантин способен вызывать позитивный симптоматический эффект на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов, что способствует поддержанию повседневной активности пациента.На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний, и в первую очередь - БА, дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейропро- тективная (нейротрофическая) стратегия терапии. Поскольку было установлено, что фактор роста нервной ткани (NGF) и некоторые другие НРФ препятствуют развитию нейроапоптоза, введение нейротрофинов было признано значимым направлением нейропротективной (нейротрофической) терапии БА, способной, с одной стороны, сохранять дегенерирующие холинергические нейроны, а с другой - усиливать функции еще сохранных нейронов. Открытие нейротрофических эффектов церебролизина, сходных с активностью NGF, вызвало новый интерес к этому препарату. Церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидогенеза, препятствовать активации клеток нейроглии и продукции воспалительных цитокинов, тормозить процесс нейроапоптоза, стимулировать производство стволовых клеток - предшественников нейронов, а также рост дендритов и формирование синапсов и таким образом препятствовать реализации различных патогенетических механизмов, ведущих к нейродегенерации и нейрональной гибели при БА (Rockenstein et al., 2000). Достоверные симптоматические эффекты курсовой терапии церебролизином при лечении БА, так же как и безопасность его применения в высоких суточных дозах (20-30 мл в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия по 20 в/в инфузий на курс), к настоящему времени доказана в ряде клинических плацебо-контролируемых исследований (Ruther et al., 1994; Гаврилова, 2007; Reiner et al., 1997).
Получены также доказательства болезнь-модифицирующего эффекта церебро- лизина при применении повторных курсов терапии по указанной выше методике в течение длительного времени (Гаврилова, 2007).
Долговременная курсовая терапия церебролизином позволяет замедлить течение нейродегенеративного процесса не только на стадии мягкой, но даже на этапе умеренной деменции. Применение це- ребролизина не рекомендуется при наличии судорожной активности, психотических расстройств, а также на стадии тяжелой деменции.Литература
Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. // Качественная клиническая практика. Спецвыпуск. Болезнь Альцгеймера. 2009. С. 28.
Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2007. 359 с.
Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-средовые факторы и состояние психического здоровья пожилого населения // Вестник РАМН. 2002. № 9. С. 15-20.
Жислин С.Г. Органические синдромы позднего возраста (амнестический синдром, старческий делирий) // Очерки клинической психиатрии. М., 1965. С. 166-180.
Пономарева Н.В., Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В. Нейрофизиологические механизмы деятельности мозга при болезни Альцгеймера // Вопросы геронтопсихиатрии. М., 1991. С. 58-66.
Штернберг Э.Я. Клиника деменций пресенильного возраста. М.: Медицина, 1967. 247 с.
Штернберг Э.Я. Геронтологическая психиатрия. М.: Медицина, 1977. 205 с.
Штернберг Э.Я. Психические расстройства при атрофических процессах головного мозга // Руководство по психиатрии. Pед. А.В. Снежневский. М.: Медицина, 1983. Т. 2. С. 49-71.
Alzheimer A. A pecuilar disease of the cerebral cortex (National Library of Medicine trans.) // Allgemein Zeitschrift Psychiatr. 1907. Vol. 64. Р 146-158.
Alzheimer A. Uber Eigenartige Krankheitsfalle des Spaten Altors // Z. Neurol. 1911. Bd 4. S. 356-385.
Berg L., McKee D.W., Miller J.P. et al. Neuropathological indices of Alzheimer’s disease in demented and nondemented persons aged 80 years and older // Arch. Neurol. 1993. Vol. 50. P. 34-358.
International Statistical Classification of Diseases, 10th revision ICD-10. World Health Organisation: Geneva, 1992.
Jack C.R.Yr., Albert M., Knopman D.S. et al. Introduction to revised criteria for diagnosis of Alzheimer's disease: National Institute on Aging and the Alzheimer Association Workgroups // Alzheimer's Dement. 2011. Vol.7. № 3. P 257-262.
McKhann G., Drachman D., Folstein M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease // Neurology. 1984. Vol. 146. P. 939-944.
Mirra S.S., Hart M.N., Terry R.D. Making the diagnosis of Alzheimer’s disease: a primer for practicing pathologists // Arch. Pathol. Lab. Med. 1993. Vol. 117. P. 132-144.
Rockenstein E., Mallory M., Mante M. et al. Effects of cerebrolysin in human APP transgenic animal models of Alzheimer disease // Neurobiol. Aging. 2000. Vol. 21. P 168.
Rutter E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of the peptidergic nootropic drug cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type // Parmacopsychiatry. 1994. Vol. 27. № 1. Р 32-40.
WHO, Alzheimer’s Disease International, World Alzheimer’s Report. 2010.
Еще по теме Медикаментозная терапия болезни Альцгеймера:
- Ранняя диагностика болезни Альцгеймера на додементной стадии и превентивная терапия
- Гены, ассоциированные с болезнью Альцгеймера. Наследственная болезнь Альцгеймера
- 337. Медикаментозная терапия .
- Болезнь Альцгеймера - клиника, диагностика и лечение
- Болезнь Альцгеймера
- Патогенез болезни Альцгеймера и кальциевый гомеостаз
- Медикаментозная терапия
- Принципы медикаментозной терапии ДГПЖ
- Сердечно-сосудистая система и болезнь Альцгеймера: клинические данные
- Болезнь Альцгеймера
- Эволюция представлений о диагностике и систематике болезни Альцгеймера