Кальциевая гипотеза болезни Альцгеймера

Нарушение кальциевого гомеостаза рассматривается как причина патологии БА в так называемой «кальциевой гипотезе». Для кальциевой гипотезы нехарактерно отрицание роли Ap или белка тау в прогрессии заболевания.

Подтверждением этой гипотезы служат данные о том, что деполяризация мембраны и активация кальциевых каналов L-типа, аппликация к культуре нейронов кальциевых ионофоров или повышение внутриклеточной концентрации кальция в таких условиях, как ишемия, приводят к увеличению продукции Ap42 (Pierrot et al., 2004; Berridge, 2010). Более того, в исследованиях, проведенных на фибробластах людей с НБА и мышиных трансгенных моделях БА, было показано, что нарушение кальциевого гомеостаза предшествует проявлению симптомов и гистологических маркеров БА (Ito et al., 1994; Gibson et al., 1996). Существует также связь между нарушением кальциевого гомеостаза и появлением нейрофибриллярных узелков, образованных цитоскелетным белком tau. Было показано, что нейроны с высоким уровнем экспрессии кальций-зависимой протеазы кальпаин и кальмодулин-зависи- мой киназы II с наибольшей вероятностью образуют нейрофибриллярные узелки на ранних стадиях развития заболевания в мозге больных БА (McKee et al., 1990). Чрезмерная активация глутаматных рецепторов в нейронах гиппокампа приводит к изменениям в работе тау и микротрубочек и образованию структур, подобных нейрофибриллярным узелкам (Mattson, 1990).

Уникальность иона кальция заключается в его участии в большом количестве клеточных процессов: возбудимости мембраны, выбросе нейромедиаторов, росте аксона, активности митохондрий, внутриклеточной передаче сигналов и экспрессии генов, клеточной дифференцировке и апоптозе. Кальций является универсальным вторичным посредником и участвует в передаче сигналов, регулируя активность многих ферментов, таких как кальмодулин-зависимые киназы, протеинкиназа С, NO-синтаза, протеаза кальпаин, фосфотаза кальцинейрин, а также транскрипционных факторов NFkB, NFAT и CREB (Bito et al., 2003; Toescu, Verkhratsky, 2007; Amici et al., 2009).

В регуляцию концентрации Ca²⁺ в нейронах вовлекается большое количество Ca^-каналов: потенциал-управляемые Ca²+-каналы плазматической мембраны (VGCC), NMDA рецепторы, AMPA-рецепторы, кальциевый канал CALHM1 и де- по-управляемые кальциевые каналы. Высвобождение Ca²+ из ЭР осуществляется рецепторами инозитол-1,4,5-трисфосфата (IP₃R) и рианодиновыми рецепторами (RyR) (LaFerla, 2002; Thibault et al., 2007; Emptage et al., 2010; Gallego-Sandin et al.,

2011) . Помпа SERCA в ЭР, Ca^-помпа плазматической мембраны и Na+ZCa^-об- менник плазматической мембраны контролируют концентрацию Ca²⁺ в цитоплазме в узком диапазоне значений. В формировании цитоплазматических Са²⁺-сигналов важную роль играют митохондрии. Митохондриальный Ca^-переносчик (MCU) является ионным каналом, который вовлекается в мощный и быстрый вход кальция в митохондрии (LaFеrla, 2002) (рис. 1).

Внутриклеточная концентрация кальция в нейронах регулируется, в том числе за счет кальциевых буферов, основу которых представляют кальций-связывающие белки. К таким белкам относятся кальбандин, парвальбумин и кальретинин, широко экспрессирующиеся в центральной нервной системе.

Такое многообразие Ca²+-зависимых элементов обеспечивает возможность тонкой Ca^-зависимой регуляции нейрональных функций во временной шкале, варьирующей от микросекунд (как в случае с Сa²+-зависимым слиянием синаптичес-

Рис. 1. Регуляция концентрации кальция в нейронах. Цитируется по (La Ferla, 2002) с изменениями. Объяснение в тексте

кого пузырька с пресинаптической мембраной) до секунд и минут (как в случае с Ca^-зависимым фосфорилированием и дефосфорилированием) и до дней и даже лет (как в случае с Ca^-зависимыми изменениями в нейрональной экспрессии генов). Эти Ca^-зависимые процессы ведут к кратковременным и долговременным изменениям возбудимости нейронов (посредством изменения активности ионных каналов и характера их экспрессии) и к изменениям синаптической передачи (посредством модификации синаптической «машинерии» и облегчения формирования или разобщения синаптических связей) (Harney et al., 2006).

Процесс запоминания связан с активацией долгосрочной потенциации и увеличением пластичности глутаматергических синапсов в гиппокампе. Долгосрочная потенциация запускается за счет достижения критической концентрации Са²⁺ в нейронах при активации глутаматных рецепторов AMPAR, NMDAR и mGluR в ответ на выброс глутамата из пресинаптических окончаний. Поддержание долгосрочной потенциации происходит за счет Са²⁺ в качестве вторичного посредника (Harney et al., 2006). Процесс стирания памяти связан с активацией долгосрочной депрессии, которая происходит при меньших концентрациях Са²⁺ в цитоплазме.

AMPAR и NMDAR, уменьшая, таким образом, силу синаптической связи между нейронами (Foster, 2007; Toescu, Verkhratsky, 2007).

Риск развития БА увеличивается с возрастом. Для объяснения временных изменений в мозге, способствующих развитию заболевания, была предложена интегральная модель зависимых от возраста изменений в обороте гиппокампального Ca²⁺ (Gant et al., 2006). Сравнительные исследования нейронов молодых и старых грызунов показали, что основные элементы Са²+-сигнализации в нейронах подвергаются значительным возрастным изменениям (Toescu, Verkhratsky, 2007) В стареющих нейронах было обнаружено увеличение концентрации Ca²⁺ через усиление высвобождения Ca²+ из внутриклеточных депо через IP₃R и RyR, усиление входа Ca²+ через потенциал-активируемые кальциевые каналы L-типа, увеличение медленной следовой гиперполяризации вследствие активации Ca²+-зависимых K- каналов, уменьшение вклада NMDAR-опосредованного входа Ca²+, уменьшение цитоплазматической буферной емкости. Такие изменения приводят к усилению восприимчивости к индукции долгосрочной депрессии и к увеличению пороговой частоты для запуска долгосрочной потенциации в стареющих нейронах (Foster, 2007). Таким образом, возрастные изменения могут способствовать усилению тех патологических изменений в кальциевой сигнализации, которые предшествуют развитию симптомов БА.

6.