5.2 Исследование концентрации Гливека в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной массспектрометрии (LC-MC / MC)

Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, большинство из которых первоначально классифицировали как лейомиомы или лейомиосаркомы, были названы стромальными опухолями после работы Mazur и Clark, которые провели электронные микроскопические и иммуногистохимические исследования опухолей стенки желудка.

Диагностике GIST способствовало открытие, что эти опухоли окрашиваются положительно иммуногистохимическим маркером (CD117), которым сначала обыкновенно окрашивали интерстициальные клетки Кахаля. Антитело,[…] используемое в иммуногистохимической реакции, опознает Kit, мембранный рецептор фактора стволовых клеток. В настоящее время Kit-экспрессия - это главный диагностический критерий для GIST.

Гливек (иматиниб) - пероральный ингибитор тирозинкиназы, который имел революционное значение в лечении GIST, так как этот препарат способен ингибировать […] тирозинкиназную активность Kit и PDGFR. В настоящее время Гливек является стандартом лечения пациентов с распространенными формами GIST.

Большинство пациентов с GIST достигают ответа на терапию стандартной дозой Гливека 400 мг/сут (данные исследований II фазы В2222 и последующих исследований III фазы: межгруппового исследования S0033 и EORTC.)

У некоторых пациентов эффект на […] обычной дозе Гливека не достигается, в то время как у других развивается резистентность после нескольких месяцев успешного лечения. Пациентам с нерезектабельным или метастатическим заболеванием в случае прогрессирования на стандартной дозе Гливека Национальная онкологическая сеть США (NCCN) рекомендует продолжить терапию Гливеком в ежедневной дозе 800 мг, с дальнейшим переходом на терапию второй линии […] в случае неэффективности/непереносимости.

В большинстве случаев отсутствие ответа и прогрессирование заболевания связаны с недостижением терапевтической концентрации Гливека в сыворотке крови, что может быть обусловлено как нарушением пациентами режима приема препарата, так и индивидуальными особенностями метаболизма Гливека, а также возможным приемом сопутствующих лекарственных препаратов, изменяющих метаболизм Гливека.

У таких пациентов тщательный контроль соблюдения приема препарата или повышение дозы Гливека могут в значительной степени улучшить результаты терапии.

В то же время, некоторые пациенты вынуждены прекратить терапию из-за развития токсичности, которая может быть обусловлена чрезмерно высокой концентрацией […] Гливека, которая также может быть следствием приема сопутствующих препаратов, способных повышать концентрацию Гливека в сыворотке крови. Индивидуальный подбор дозы у этих пациентов с мониторированием концентрации Гливека может позволить продолжать эффективную терапию Гливеком.

Таким образом, современным инструментом выявления признаков недостаточной концентрации Гливека или контроля врачом приверженности пациентов непрерывной терапии, играющей определяющую роль в достижении долгосрочного эффективного ответа, может являться мониторинг концентрации Гливека в сыворотке крови пациентов, находящихся на терапии Гливеком.

Исследование проводилось в рамках программы, что позволяет выявить возможные причины неэффективности терапии Гливеком у пациентов и оценить подходы к последующему ведению больных при отсутствии ответа, прогрессировании заболевания на фоне терапии или непереносимости Гливека в рутинной клинической практике. (Приложение№)

Это особенно важно для пациентов, уже длительно находящихся на непрерывной терапии Гливеком, так как приверженность терапии у них снижается с течением времени, что может приводить как к потере ответа, так и к прогрессированию заболевания.

Мониторинг концентрации Гливека в плазме крови позволяет врачу своевременно заподозрить снижение приверженности пациента терапии (что может приводить к потере ответа), а также выявить потенциальные причины недостаточного ответа, непереносимости Гливека.

В исследование по определению концентрации Гливека (иматиниб мезилат) в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MC/MC) было включено 15 пациентов с локализованными формами GIST.(табл.5.5.)

Таблица 5.5..

Средний возраст больных с локализованным процесс GIST

Средний возраст больных с локализованным процесс GIST составил 63.8 ± 2.1 лет.

В таблицах 5.6. и 5.7. представлены ранжирования больных по полу и первичной локализации опухоли. Группы были практически идентичны по признаку первичной локализации опухоли.

Таблица 5.6.

Средний возраст (Мужчины)

Из 7 мужчин включенных в исследование первичная опухоль локализовалась в желудке у 4 больных (57.1%) у 3 больных опухоль располагалась (таблица 5.6.) в тонкой кишке (42.9%).

Таблица 5.7.

Средний возраст (Женщины)

В группе 8 женщин, включенных в исследование у 4 пациенток первичная опухоль локализовалась в желудке (50.0%) и у 4 пациентов – в тонкой кишке (50.%). (табл. 5.7.)

По показателям KI-67 и числу Митозов (таблица5.8.) в обеих группах достоверной разницы не отмечалось.

Таблица 5.8.

Показатели KI-67 и числу Митозов в обеих группах больных

На следующем рисунке 5.4. представлены данные по числу проведенных исследований BLT при локализованных и генерализованных формах гастроинтестинальных опухолей. Как следует из рисунка - всем 30 пациентам в обеих группах было проведено по одному исследованию BLT. По два BLT-исследования было проведено у 6 больных с локализованными формами GIST и у 4 больных с генерализованными формами GIST; По 3 исследования BLT 3 пациентам в каждой группе; 4 исследования BLT – у одного пациента с локализованной формой GIST.

Рис. 5.4. Данные по числу проведенных исследований BLT в обеих группах больных.

На рисунке 5.5. показана динамика показателей BLT у больных с локализованной формой GIST.

В исследование по определению концентрации Гливека (иматини мезилат) в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MC/MC) было включено 15 пациентов с диссеминированными формами GIST.(табл.5.9.)

Рис. 5.5. Динамика показателей BLT у больных с локализованной формой GIST.

Таблица 5.9.

Диссеминированные формы GIST

Всего в исследование было включено 15 больных с диссеминированными формами GIST. У 8 больных первичная опухоль располагалась в желудке(53.3%) и у 7 больных – в тонком кишечнике.

В таблице 5.10. представлены данные показателей среднего возраста в зависимости от первичной локализации опухоли в группе мужчин с диссеминированными формами GIST.

Таблица 5.10.

Показатели среднего возраста в зависимости от первичной локализации опухоли в группе мужчин с диссеминированными формами GIST

В таблице 5.11. представлены показатели среднего возраста в зависимости от первичной локализации опухоли в группе женщин с диссеминированными формами GIST

Таблица 5.11.

Показатели среднего возраста в зависимости от первичной локализации опухоли в группе женщин с диссеминированными формами GIST.

Необходимо отметить, что средний возраст женщин, включенных в исследование, превышал этот показатель у мужчин.

Таблица 5.12.

Показатели KI-67 и числа митозов в группе больных с диссеминированными формами заболевания.

Из таблицы 5.12. следует, что достоверной разницы в показателях KI-67 в группах не отмечалось.

Данные, касающиеся показателей эффективности терапии Гливеком при диссеминированных формах GIST, представлены в следующей таблице 5.13.

Таблица5.13.

Эффективность терапии Гливеком при диссеминированных формах GIST.

Как следует из таблицы 5.13. частичный эффект был получен у 7 из 15 пациентов, что составило 46,7%. Стабилизация процесса имела место у 5 из 15 пациентов(33,3%).Общая эффективность составила – 80%. Прогрессирование наблюдалось у 20% больных (рисунок 5.6.).

Рис. 5.6. Эффект лечения больных с генерализованным процессом гливеком.

На следующем рисунке 5.7. представлены данные по числу проведенных заборов крови на BLT-исследование у каждого больного с диссеминированной формой ГИСО.

Рис. 5.7. Динамика показателей BLT больных с генерализованной формой GIST.

Основным критерием эффективности при проведении лекарственного лечения считается показатель продолжительности жизни – показатель общей выживаемости пациентов. В следующей таблице 5 представлены данные по общей выживаемости больных в зависимости от распространенности процесса.

Таблица 5.14.

Показатели общей выживаемости больных в зависимости от распространенности процесса.

Как следует из таблицы 5.14. все 100% больных с локализованными формами заболевания пережили 3-летний рубеж наблюдений; 4 и 5 лет в этой группе больных выжили 50% пациентов. В то время как в группе с генерализованными формами заболевания 4 и 5 лет пережили 83.3% пациентов; 8 лет наблюдаются 41.7%. Такое разночтение в показателях продолжительности жизни может объясняться тем, что время наблюдения над пациентами с генерализованными формами GIST составляет 8 лет, а над пациентами с локализованными формами заболевания - 5 лет. Относительно показателей медианы выживаемости, как одного из самых важных критериев эффективности, были получены следующие данные по группам пациентов: медиана выживаемости у больных с локализованными формами заболевания составила 48мес., при медиане прослеженности - 13,0 мес. В этой группе больных средняя продолжительность жизни составила – 19. 5 мес. Медиана выживаемости у больных с генерализованными формами заболевания составила . 83.3мес, при медиане прослеженности - 30.7 мес. В этой группе больных средняя продолжительность жизни составила – 43.6 мес.

Также одним из важнейших критериев успешного лечения является показатель безрецидивной выживаемости больных. В настоящем исследовании в группе больных с локализованными формами заболевания, получавших адъювантную терапию, без признаков заболевания в 1-й год наблюдались все 100% больных. 2 года без признаков метастазов и рецидивов наблюдались 88,9% больных. 3 года- 59,3%. В группе больных с генерализованными формами заболевания 1 год прожили без признаков заболевания 93.3%; 2 года- 82,9%; за период времени с 3-х до 5-ти лет без признаков заболевания наблюдались 72,6% (таблица 5.15.).

Таблица 5.15.

Безрецидивная выживаемость больных

Медиана безрецидивной выживаемости у больных с локализованными формами заболевания составила. 42мес, при медиане прослеженности - 13,0 мес. В этой группе больных средний безрецидивный период - 15.4 мес.

Медиана безрецидивной выживаемости больных с генерализованными формами заболевания составила- 79,9 мес., при медиане прослеженности 24,0 мес.

Средний без рецидивный период в этой группе больных был 36 мес.

Несмотря на малое число наблюдений нами с акцентировано внимание на группе пациентов с первичным диссеминированным поражением желудка, в которой прослежена общая выживаемость по годам: 2года прожили 100% больных, 3года- 83,6% и 5 лет 66,7%.(табл. 5.16.).

Таблица 5.16.

Общая выживаемость генерализованных больных по локализациям

Как следует из таблицы 5.16. медиана выживаемости в этой группе составили 67.0 мес., при медиане прослеженности 30.5 мес. и средняя продолжительность жизни генерализованных больных -21.4 мес.

В группе больных с генерализацией процесса медиана безрецидивной выживаемости при поражении желудка составила 25.5 мес., при медиане прослеженности 23.3 мес.

Средний безрецидивный период в этой группе (генерализованные формы) больных составил 18.7 мес. (табл. 5.17.).

Таблица 5.17.

Безрецидивная выживаемость генерализованных форм по локализациям.

В следующей таблице представлены данные полученные в ходе настоящего исследования в группе больных с локализованными формами заболевания желудка, получавших адъювантную терапию: медиана выживаемости составила 42.5 мес., при медиане прослеженности 15 мес., при этом средняя продолжительность жизни составила 43.3 мес. (табл. 5.18.).

Таблица 5.18.

Общая выживаемость локализованных форм заболевания

В группе больных с локализованным процессом медиана безрецидивной выживаемости при поражении желудка не была достигнута., при медиане прослеженности 15 мес. Средний безрецидивный период в этой группе больных составил 28.9 мес. (табл. 5.19.).

Таблица 5.19.

Безрецидивная выживаемость локализованных форм заболевания

Считаем целесообразным привести несколько примеров эффективного лечения (в результате коррекции дозы препарата) в виде выписок из историй болезни пациентов с диагнозом GIST.