Рецепторы катехоламинов

Первые работы, посвященные вопросам связи структура — активность в ряду симпатомиметических средств — производ­ных фенетиламина, были проведены Barger, Dale (1910). Было установлено, что наиболее сильное прямое действие оказывают гормоны и медиаторы, имеющие гидроксильные группы в по­ложениях 3 и 4 бензольного кольца, т.

Предположение о существовании двух различных адренер­гических рецепторов было впервые выдвинуто Ahlquist (1948). Эффекты, легко вызываемые норадреналином, труднее адрена­лином (7.43), еще труднее изадрином (12.44) и труднее всего N-трет-бутилнорадреналином, связаны со стимуляцией а-ре- цепторов, а эффекты, легче всего вызываемые N-трет-бутил­норадреналином и труднее всего норадреналином, — fl-рецепто- ров. Типичными a-эффектами считают сужение кровеносных сосудов, стимуляцию матки, расслабление кишечника, а типич­ными ^-эффектами — расширение кровеносных сосудов, рас­слабление мускулатуры матки, стимуляцию гликогенолиза в мышцах, тахикардию [Levy, Ahlquist, 1961].

Для полной характеристики рецепторов катехоламинов иде­альным было бы их выделение. Хотя этого сделать еще не уда-

лось, определенный успех в изучении этих рецепторов достигнут применением избирательной метки. Для того чтобы обратимо пометить рецепторы гладкой мышцы матки, применяют алкало­ид [³Н]-дигидроэргокриптин, сильный а-адреноблокатор. С его помощью было установлено, что специфичность и эффектив­ность взаимодействия а-адренергических агонистов и антаго­нистов с рецептором хорошо коррелируют с данными их актив­ности, полученными на целом органе [Williams, Mullikin, Lefkowitz, 1976].

Пнндолол

(12.46)

Для аналогичного изучения ^-рецепторов был использован (-)-[³н] -дигидроалпренолол, меченое производное лекарствен­ного вещества алпренолола (12.45), сильного fi-адреноблока- тора.

Таблица 12.1. Процентное содержание ионизированных форм катехолами­нов и их агонистов в воде прн pH 7,4 (25 °С)

диссоциации показало, что эритроциты птиц содержат около 1000 р-адренорецепторов.

Адреналин — это (R)-(—)-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-ме- тиламиноэтанол.

Для норадреналина макроскопические константы равны 8,63 (фенольная) и 9,73 (основная). С помощью УФ-спектрос­копии были рассчитаны следующие микроскопические констан­ты: pHiz 8,78, pK2z 9,58, рКш 9,16 и рК₂ы 9,20, где Z и N от­носятся к цвиттериону и нейтральной молекуле соответственно. С использованием этих четырех констант рассчитаны данные для норадреналина, приведенные в табл. 12.1. Из них видно, что и норадреналин, и пять других адреномиметиков в водных растворах при нейтральных pH присутствуют преимущественно в виде катионов [Ijzerman et al., 1984]. Это же указывалось и в более ранней работе Sinistri, Villa (1962). Поэтому наиболее вероятно, что биологической активностью обладает катион. Бо­лее того, между а- и ^-агонистами нет различий в степени ионизации.

До тех пор пока не удастся выделить адренорецептор, дальнейшие попытки понимания его функций должны сконцен- 220

трироваться на изучении связи структура — активность агонис­тов и антагонистов катехоламинов в различных биологических системах. Предполагают, что основной вклад во взаимодейст­вие катехоламинов с рецептором вносит ионная связь. В усиле­нии связывания, по-видимому, определенную роль играет и водородная связь, образуемая с участием р-гидроксильной группы, так как; ее удаление из молекулы, по данным Barger, Dale (1919), резко снижает активность соединений (см. обсуж­дение рис. 12.1).