Взаимная адаптация лекарственного вещества и рецептора

Хотя в предыдущем разделе указывалось, что можно уста­новить конформацию вещества в растворе и твердом состоянии (представляющем собой специфический случай адсорбции ве­щества на себе самом), до сих пор ничего не известно о кон­формации вещества на рецепторе.

Вопрос, может ли лекарственное вещество вызвать конфор- мационные изменения рецептора, обсуждается в разделе 7.5.2 («Аллостерическая гипотеза»). Из данных рентгеноструктурно­го анализа четко видно, что некоторые субстраты вызывают конформационные изменения ферментов (см., например, в разд. 9.0 о карбоксипептидазе). С помощью этого же метода было показано изменение конформации гемоглобина при свя­зывании кислорода (превращении в оксигемоглобин). При этом изменении ближайший к порфириновому циклу остаток гисти­дина удаляется от плоскости цикла на расстояние около 0,085 нм (рис. 12.2). Поскольку атом железа жестко связан с этим остатком гистидина, этот сдвиг приводит и к другим из­менениям третичной структуры: в центре молекулы спираль F глобина приближается к спирали Н и выталкивает остаток ти­розина (140) из полости, в которой он располагался между этими двумя спиралями. В свою очередь тирозин тянет за со­бой аргинин (141), разрушая его ионные связи. Такое измене­ние конформации разрыхляет плотную структуру четырех ге­мов в молекуле гемоглобина и облегчает подход второго атома кислорода.

Можно привести еще один пример: по данным ЯМР-спект­ров конформационное равновесие панкреатической РНКазы быка изменяется в различной степени под действием ингиби­торов — цитидин-2'-, 3'- и 5'-монофосфата, причем изменения пропорциональны ингибированию [Meadows, Roberts, Jardetz- ky, 1969].

Конформационная специфичность была показана для НАДН

(12.41) . Некоторые апоферменти, использующие этот кофермент, способны различать аксиальный и экваториальный атомы во­дорода в положении 4. Это удалось легко показать, замещая по очереди каждый из этих атомов водорода на атомы дейте­рия. Абсолютная конформация лабильных атомов водорода в молекуле NADH была определена Cornforth и сотр. (1962).

Следует учитывать, что изменение конформации может из­менить все физические свойства молекулы и, следовательно, биологическую активность. Это особенно важно в тех случаях, когда пару конформеров можно разделить и подвергнуть раз­дельно биологическим испытаниям. Это удается редко, в основ­ном для молекул, содержащих еще и хиральный центр. При этом стерические затруднения, возникающие в энантиомерах, искажают остов молекулы и препятствуют переходу одного кон- формера в другой. Эта же цель может быть достигнута направ­ленным созданием стерических затруднений в насыщенных бициклических молекулах (примеры см. в разд. 12.8). Один из таких изомеров может быть липофильнее другого, или же более сильным основанием. Поэтому биологическая активность может зависеть не от изменения формы молекулы, а от новых физических свойств, связанных с этим изменением. Если для создания лекарственных веществ эти новые физические свойст­ва желательны, то следует проверить их важность другими пу­тями, не связанными с изменением конформации молекул.

Достаточно полную информацию об оптической изомерии и (или) конформации дают формулы Ньюмена, например

(12.42) , ср. с обычным способом изображения (12.12).

(12.43) .

Для описания конформаций часто требуется знание торси­онного угла. Для группы атомов ХАВ —это угол, образованный плоскостью ХАВ в плоскостью АВ. Четыре торсионных угла АХ обсуждаются в разд. 12.6.

Рис. 12.2. Диаграмма конформационных изменений третичной структуры субъ­единицы гемоглобина при взаимодейст­вии с кислородом [Perutz, 1970].

Подробно вопросы конформа- ционной изомерии изложены Barton, Cookson (1956) и Eliel и сотр. (1965). Конформации макромолекул рассмотрены Hop- finger (1973), гетероциклов — Riddell (1980).

Обзор общих проблем стерео­химии приведен Eliel, Basolo (1968) и Bentley (1969), уделив­шему особое внимание биологи­ческим аспектам. О лекарственных веществах, содержащих ге­тероциклы, см. Armarego (1977).

В дальнейшем в этой главе будут приведены данные о при­роде некоторых рецепторов, представляющих интерес для фар­макодинамики, так как при создании лекарственных веществ конечной целью является их действие на рецепторы.

12.4.