А. а-Рецеторы.

Воздействие на а-рецепторы в гладких мыш­цах приводит к увеличению проницаемости клеточной мембра­ны для неорганических ионов [Bulbring, Tomita, 1969]. В мыш­цах кишечника увеличивается проницаемость для ионов К⁺, что приводит к гиперполяризации и последующей релаксации мышц.

В настоящее время а-адренорецепторы подразделяются на два типа: постсинаптические а_грецепторы и аг-рецепторы, чаще всего пресинаптические, но иногда и постсинаптические. Акти­вация постсинаптических рецепторов приводит к сужению сосу­дов, а пресинаптические рецепторы участвуют в обратном зах­вате норадреналина. Лекарственные вещества, а-адреномиме- тики, применяют для повышения АД при гипотонии, а также как препараты общего сосудосуживающего действия при рини­тах, конъюнктивитах глаз и для анестезии в стоматологии. Природным агонистом а-адренорецепторов является норадрена­лин. Однако чаще применяют синтетический препарат мезатон (12.47), отличающийся от норадреналина отсутствием одного из фенольных гидроксилов. По сравнению с норадреналином мезатон действует немного слабее, но его эффект более длите­лен, он активен при пероральном применении и не стимулирует ЦНС. Впервые этот препарат исследовали Barger, Dale (1910). Теперь известно, что мезатон проявляет чисто агонистическое действие на ai-адренорецепторы, т. е. как истинный агонист действует на постсинаптический рецептор; он не является псев­домедиатором (см. определение в разд. 7.6.3).

Вначале а-адреноблокаторы не разделяли на ai- и а₂-типы.

Позднее для лечения гипертонии стали применять чистые «i-адреноблокаторы, особенно празоцин (7.57) и похожий на него индорамин [Docherty, MacDonald, McCrath, 1979]. Эти лекарственные препараты применяют для лечения гипертонии у больных астмой, регулярно принимающих ^-адреномиметики, или же у плохо переносящих обычно используемую комбина­цию диуретиков с р-адреноблокаторами. Поскольку аі-адрено- блокаторы могут вызывать ортостатический коллапс, в легких случаях их не применяют. Интересен новый лекарственный пре­парат лабеталол (12.20), сочетающий в себе ai- и ^-блокиру­ющие свойства. Его потенциальные возможности заключаются в следующем:

он-Адреноблокаторы понижают АД, ингибируя стимулирую­щий эффект норадреналина на а-адренорецепторы сосудов. По­этому они вызывают расширение периферических сосудов и та­ким образом уменьшают периферическое сопротивление, в ре­зультате чего у больных с повышенным давлением оно значи­тельно понижается. Однако ai-адреноблокаторы имеют два неприятных побочных эффекта: ортостатический коллапс (по­этому больные после приема препарата должны находиться некоторое время в положении лежа) и рефлекторная тахикар­дия. Что касается ^-блокаторов, их антигипертензивный эффект сопровождается урежением сердечных сокращений с одновре­менным небольшим рефлекторным возрастанием периферичес­кого сопротивления. Лекарственные препараты, блокирующие и щ- и ^-адренорецепторы, оказывают благоприятное действие на больных, так как при сохранении положительных качеств каждого блокатора их побочные эффекты взаимно компенсиру­ются [Richards, Prichard, 1978].

Для лечения тяжелых форм гипертонии применяют два (Х2- адреномиметика — клонидин и метилдофа.

Метилдофа (12.50), 3,4-дигидрокси-2-метилфенилаланин, применяют перорально [Gillespie et al., 1962]. В ЦНС она декарбоксилируется до метилдофамина (12.51), который затем гидроксилируется (см. рис. 9.2) до а-метилнорадреналина (12.52). Предполагают, что оба этих метаболита понижают АД, стимулируя центральные аг-адренорецепторы [Iversen, 1967; Freed, Quintero, Murphy, 1978]. Эти рецепторы, по-види­мому, расположены на ингибиторных нейронах, активация ко­торых приводит к торможению периферической симпатической системы.

Таков же и механизм действия клонидина (12.53), 2-(2,6- дихлоранилино)-2-имидазолина [Kobinger, 1978; Timmermans, Van Zwieten, 1977]. Здесь приведена формула наиболее пред­почтительного в кристаллах таутомера (по данным рентгено­структурного анализа). Любое заметное изменение структуры клонидина приводит к значительному уменьшению эффектив­ности действия. Так, при замене азотного мостика на —СТЬ— активность снижается в 25 раз. Два атома хлора, находящиеся в положениях 2 и 6, придают молекуле липофильность, доста­точную для проникновения через ГЭБ. Наличие этих замести­телей приводит к тому, что молекула становится непланарной_г торсионный угол между плоскостями двух циклов равен 75°. В результате этого поворота нарушается резонанс гуанидиново­го остатка с бензольным кольцом и уменьшается величина рК_а- Поэтому в равновесной смеси всегда есть определенная доля нейтральных молекул, легче проникающих через барьер [Stahle, 1982].

Тербуталин

(12.55)

В клинической практике а₂-блокаторы назначают редко. Изучается возможность применения их в качестве антидепрес­сантов, повышающих уровень норадреналина в мозге [Сагооп et al., 1982].