Противораковые препараты

Аминакрин (9-аминоакридин) обладает, хотя и слабым, из­бирательным действием на опухолевые клетки. У 9-анилиноак- ридина это действие усиливается, хотя катионная ионизация при pH 7 сохраняется.

Вместо присутствующих в молекуле амсакрина заместителей можно вводить и целый ряд других групп. Варьирование заме­стителей не приводит к потере антилейкозной активности до тех пор, пока сохраняется катионная ионизация и определен­ная невысокая липофильность, что подтверждается при изме­рении коэффициента распределения [Denny, Atwell, Cain, 1979]. Установление количественной зависимости между силой связы­вания с ДНК и эффективной дозой лекарственного вещества (т. е. дозой, необходимой для удлинения на 40% времени жизни мышей с лейкозом L1210) показало, что местом действия соеди­нений этого ряда является ДНК [Baguley et al., 1981]. Силу связывания с ДНК определяли флуориметрически по количест­ву этидиума (10.23), вытесняемого из вилочковой железы те­ленка.

Амсакрин действует на ДНК довольно быстро (разрывая ее цепи, что приводит к изменениям в расщеплении хромосом при митозе и последующей гибели клетки [Baguley et al., 1981]. Сильное воздействие амсакрина на костный мозг препятствует его использованию для лечения солидных опухолей. Baguley и сотр. обнаружили, что введение двух заместителей в поло­жения 5 и 6 акридинового цикла подавляет этот эффект, не вызывая уменьшения цитотоксического действия.

Наличие сопряжения между акридиновым и анилиновым циклами амсакрина впоследствии было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа, свидетельствующими о том, что атом углерода С-9 связан с анилиновым атомом азота частич­но двойной связью.

Нитракрин (10.26), созданный группой польских исследова­телей во главе с Ledochowski, не оказывает действия на кост­ный мозг. Применение этого препарата в клинике при послеопе­рационном лечении рака толстой кишки показало, что он обла­дает сильным карциностатическим действием. У тридцати боль­ных, принимавших нитракрин, в течение пяти лет не наблюдали рецидивов [Bratcowska-Seniow et al., 1976]. Этот лекарствен­ный препарат имеет рКа 6,2 (ядро) и 9,7 (боковая цепь), ср. 7,9 и 10,5 для мепакрина. Полагают, что действие нитракрина осу­ществляется посредством восстановления нитрогруппы в гидр- оксиламинную, которая сшивает ДНК [Konopa, Koldej, Paw- lak, 1976; Ledochowski, 1976]. Единственным недостатком этого препарата, предположительно имеющего высокий терапевтиче­ский индекс, является раздражение, появляющееся на месте инъекции.

Подробные сведения об использовании акридинов для лече­ния рака можно найти в работе Denny и сотр. (1983).

Эллиптицин — алкалоид, выделяемый из тропического веч­нозеленого дерева, представляет собой 5,11-диметилпир идо- 14,3-Ь]-карбазол [Woodward, Iacobucci, Hochstein, 1959]. Это соединение имеет планарную циклическую структуру и способ­но интеркалировать в ДНК- Эллиптицин проходит клинические испытания на больных лейкозом. Эхиномицин, химическая структура которого обсуждалась в разд. 10.3.2, проявляет вы­сокую эффективность при лимфоцитарном лейкозе и меланоме у мышей, но не оказывает заметного действия при других фор­мах рака [Carter, Sakurai, Umezawa, 1981]. Молекула антибио­тика карцинофилина А содержит сложную бициклическую си­стему, образованную с помощью эфирной и сложноэфирной связей, основного атома азота и двух нафталиновых циклов. Последние интеркалируют в ДНК, а остальная часть молеку­лы занимает малую бороздку ДНК- Кроме того, содержащиеся в молекуле карцинофилина А азиридиновые циклы алкилируют гуаниновые группы ДНК после того, как антибиотик занимает окончательное положение.

М,М'-(9,9'-диакридинил)-1,6-диаминогексан относится к акри­динам, способным интеркалировать в ДНК двумя фрагментами (разд. 10.3.2); в настоящее время он проходит клинические ис­пытания. Соединения этого типа так прочно интеркалируют в ДНК, что свободное вещество не удается обнаружить [Kuhl- mann, Mosher, 1981].

Доксорубицин (4.27) и родственный ему даунорубицин ши­роко применяют в клинике для лечения солидных опухолей и лейкозов соответственно. Они являются сильными интеркалято- рами и действуют в форме катионов благодаря наличию ами­ногруппы, связанной с углеводородной частью молекулы. Одна­ко механизм действия этих соединений до конца не изучен (разд. 4.0.4). Обзор Schwartz (1979) посвящен противоопухо­левому действию веществ, способных интеркалировать в ДНК-

10.3.4.