Противомалярийные лечебные препараты

B течение более 300 лет единственным лечебным противомалярийным препаратом был порошок коры хииногодерева н содержащиеся в нем алкалоиды. в частности, хинин н хпнндин. B настоящее время набор проти- вомалярнйных препаратов значительно расширился.

Основные свойства препаратов приводятся ниже.

Хинин - гемошизонтоцидный препарат с выраженным трошгзмом к кровяным стадиям, питающимся гемоглобином. Его рекомендуется применять только для лечения тропической малярии, чаще всего паренте- рально. При пероральном применении 7-10 дневный курс состоит из 650 мг каждые 8 часов. Детские дозы: 10-25 мт/кг каждые 8 часов.

Внутривенное введение небезопасно из-за возможного резкого падения кровяного даатенпя или сердечной аритмии. Однако препарат вполне безопасен прп введении разовой дозы в растворах капельно. в течение 4 часов.

Внутримышечное введение менее желательно из-за возможных нарушений стерильности. B случаях тяжелого течения тропической малярии концентрация препарата в крови должна бытьдостаточно высокой, это обеспечивается начальным введением ударной дот (вдвое больше обычной ежедневной).

Примечание: Необходимо убедиться. чш болыюй u течение последних суток не прннн- NUU хинин, хнннднн или мсфлохнн

Рисунок 12-8

Спленомегалия у больного малярией

Рисунок 12-13

Больной ребенок с нефротическим СИНД- ромом, обусловленным четырехдневной малярией

Рисунок 12-14

Анемия и гемоглобинурия при приеме примахина у больного малярией с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы

Классификация противомалярийных препаратов по объекту воздействия

Таблица 12-1

Для взрослых ударная доза хинина двусолянокислого составляет 20 мг/кг соли препарата, следующая поддерживающая доза - 10 мг/кг каждые 8-12часов. B дальнейшем поддерживающие дозы должны быть снижены примерно вдвое (5-7 мг/кг).

Умеренная устойчивость P.falciparum к хинину выявлена в Юго-Вос- точной Азии. Bo Вьетнаме и Таиланде 7-дневный курс лечения тропической малярии хинином принято проводить в сочетании с тетрациклином в дозе 250 мг 4 раза в сутки.

Kypc лечения больных с неосложненной тропической малярией продолжается в течение до 10 дней ежедневной дозой 10 мг/кг соли хинина, принимаемой в 3 приема. He все больные хорошо переносят такой курс лечения из-за неблагоприятных побочных явлений - цинхонизма (шум в ушах и снижение слуха, головокружение, рвота). Передозировка хинина может привести к серьезному побочному действию - гиперинсу- линемийной гипогликемии.

Преимущества хинина: а) является препаратом первой линии при лечении полирезистентной тропической малярии (когда P.falciparum не поддается воздействию хлорохина, сульфадоксина/пириметамина, меф- лохина); б) незаменим для лечения завозной тропической малярии с возможной хлорохин-устойчивостью ее возбудителя; в) применим парентерально у больных с непереносимостью перорального приема препаратов.

Хинидин - более активен, чем хинин, против P.falciparum, однако оказывает более выраженное токсическое действие на сердце.

Хинимакс - смесь четырех алкалоидов хинной коры: хинина, хини- дина, цинхонина и цинхонидина. Выпускается в таблетках по 100 мг или в растворе для инъекций 100 мг хинимакса в 1 мл. B этом объеме содержится 59,3 мг основания хинина, 1,6 мг основания хинидина, по 0,4 мг основания цинхонина и цинхонидина. По своей паразитоцидной активности хинимакс равен хинину и может применяться вместо него.

Мефлохин (Лариам) - структурно близок к хинину. Является активным гемошизонтоцидным препаратом при всех формах малярии, включая тропическую малярию, устойчивую к хлорохину и комбинации пириметамин- сульфаниламид. Он не действует на тканевые стадии и гаметоциты.

Он непригоден для парентерального применения, но хорошо абсорбируется при приеме per os. Его серьезным преимуществом считается возможность лечения однократной дозой 15-25 мг/кг основания препарата, принимаемой предпочтительно в два приема с интервалом 6-8 часов. B то же время прием мефлохина может сопровождаться различными побочными действиями: головокружением, тошнотой, рвотой, синусовой брадикардией и аритмией.

B конце 80 гг. в Таиланде и Камбоджи к мефлохину появилась устойчивость у P.falciparum, сопровождаемая снижением его чувствительности к хинину. Комбинация мефлохина с сульфадоксин-пириметамин (Фансимеф) не оправдала себя в этих условиях.

Мефлохин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к нему в анамнезе, с предшествовавшими неврологическими и психическими заболеваниями, сопутствующим лечением галофантрином в по

следние 4 недели, а также индивидам, профессионально нуждающимся в объемном зрении (например, экипажи транспортных средств, водители).

Он безопасен в течение второго и третьего триместров беременности. При сниженной чувствительности возбудителя малярии к мефлохи- ну его доза может быть увеличена до 25 мг/кг в 2-3 раздельных приема (например, 10 мг/кг + 10 мг/кг + 5 мг/кг) с 12-часовыми интервалами. Лечебная доза для детей составляет 25 мг/кг.

Хлорохин (Делагил) был и остается наиболее широко применяемым противомалярийным препаратом в мире. Появление к нему приобретенной устойчивости у P.falciparum (во многих странах мира) и исходная генетическая устойчивость у P.vivax (в Новой Гвинее) снизило его популярность, однако он все еще остается основным препаратом для лечения и химиопрофилактики лекарственно чувствительной тропической малярии и всех остальных видовых форм малярии. Хлорохин полностью всасывается и хорошо переносится при приеме в форме таблеток.

При парентеральном введении (подкожно и внутримышечно) он настолько быстро абсорбируется, что его концентрация в крови может привести к временным явлениям непереносимости. Чтобы избежать нежелательных побочных действий, суточную дозу хлорохина парентерально предпочтительно вводить небольшими дозами через короткие интервалы времени.

Стандартный курс лечения хлорохином - трехдневный, общая доза составляет 25 мг/кг основания препарата: 10 мг/кг в первый и второй день и 5 мг/кг в третий. Такая схема приема с позиций фармакокинетики этого препарата более целесообразна, чем ранее рекомендованная 10 мг/кг + 5 мг/кг в 2 приема в первый день и по 5 мг/кг во второй и третий. B обеих схемах суммарная доза для взрослого весом 60 кг составляет 600 мг основания в первый и второй дни, и 300 мг в третий день. Детские дозы: 10 мг/кг в первый и второй день и 5 мг/кг в третий день.

Лечение осложненной хлорохин-чувствительной тропической малярии рекомендуется проводить внутривенными инъекциями, вводя курсовую дозу 25 мг/кг в течение 30 часов или по 5 мг/кг в течение 6 одночасовых сеансов, повторяемых каждые 6 часов. C целью профилактики хлорохинкак единственный препарат применяется только в очагах трехдневной малярии (Алжир, Марокко, Ирак, Сирия, Турция, северные районы Ирана и Китая, в СНГ - Азербайджан) или в очагах хлорохин-чувствительной тропической малярии (Центральная Америка севернее Панамского канала, Гаити, Египет).

B очагах с умеренной устойчивостью P.falciparum к хлорохину, его применяют в комбинации с прогуанилом (200 мг ежедневно). Хлорохин

противопоказан пациентам, страдающим эпилепсией и псориазом. Препарат не противопоказан беременным.

Дапсон обладает гемошизонтоцидным действием на P.falciparum, но не лишен серьезных побочных действий. Он нашел себе применение в комбинации с пириметамином как препарат для химиопрофилактики под названием «Малоприм». Его назначали в Англии выезжающим в тропики и применяли для массовой химиопрофилактики на плантациях в Зимбабве и детей в Гамбии. Серьезное побочное действие - метгемог- лобинемия и агранулоцитоз с частотой 1:2000.

Сульфален обладает выраженным гемошизонтоцидным действием на лекарственно устойчивый P.falciparum. B комбинации с пириметамином под названием «Метакельфин» применяется как лечебный препарат.

Сульфадоксин (Фанасил) отличается длительным периодом полураспада (120-200 часов) и, благодаря этому, эффективен в однократной дозе как лечебный препарат, и при приеме один раз в неделю как профилактический.

Фансидар в таблетках применяется в однократной дозе из трех таблеток (1500 мг сульфадоксина и 75 мг пириметамина). Он выпускается также в ампулах для внутримышечного применения. Паразитоцидное действие сравнимо с таковым у хлорохина, однако побочные реакции развиваются чаще. По наблюдениям за лицами, находившимися на химиопрофилактике фансидаром, побочные реакции, потребовавшие госпитализации, составили среди швейцарцев 1:500, а риск смертельных осложнений среди американцев 1:18000-1:26000. Основные побочные действия фансидара — апластическая анемия и агранулоцитоз. Препарат не рекомендуется для лечения и профилактики беременных и кормящих матерей.

Прогуанил относится к группе антифолатов, поскольку они специфически ингибируют малярийную дигидрофолатредуктазу, необходимую паразиту для синтеза ДНК. Он обладает слабым гемошизонтоцидным действием на P.falciparum и еще более слабым на P.vivax. B то же время он активен против преэритроцитарных стадий, обеспечивая радикальную профилактику тропической малярии и частично радикальную - трехдневной (см. табл.12-1). Он оказывает также споронтоцидное действие на половые стадии P.falciparum. Как лечебный препарат прогуанил вскоре после внедрения его в практику был забракован, однако в настоящее время в комбинации с дапсоном в некоторых африканских

странах применяется для терапии неосложненной тропической малярии. Будучи безопасным и относительно эффективным в применении, прогуанил в комбинации с хлорохином рекомендован в Англии как стандартное средство для химиопрофилакгики (200 мг ежедневно) здоровых жителей Восточной Африки.

Пириметамин (дараприм) — антифолат. Из-за развившейся к нему устойчивости P. vivax и P.falciparum применяется для лечения и химиопрофилактики только в комбинации с хлорохином, сульфонамидами или сульфонами.

Примахин и его отечественный аналог - хиноцид (в промышленном масштабе не производится) - единственные препараты, обладающие сильным гипнозоитоцидным действием, что делает их незаменимыми при радикальной терапии и радикальном профилактическом лечении трехдневной малярии с длительной инкубацией (см. табл.12- 1). Они оказывают также выраженное гаметоцитоцидное действие на половые клетки P. falciparum. Их недостаток - побочное действие в виде метгемоглобинемии, а также внутрисосудистый гемолиз у жителей, с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (в СНГ этот феномен наиболее широко распространен в Азербайджане).

Его нежелательно назначать беременным, кормящим матерям, а также лицам с недостаточностью Г6ФД (рис.12-14). C целью уничтожения гаметоцитов P.falciparum достаточно одной дозы этих препаратов в 30-45 мг основания. Радикальное излечение трехдневной и ова- ле-малярии (и радикальное профилактическое лечение трехдневной малярии с длительной инкубацией) достигается только при бесперебойном ежедневном приеме 0,015 г основания в течение 14 дней подряд. Kypc примахина для радикального излечения трехдневной малярии, вызванной тихоокеанской расой P. vivax (штамм «Чессон») должен быть удлинен до 28 дней.

Тетрациклин - слабый шизонтоцид, его применение оправдано только в качестве дополнительного средства к хинину в зонах с пониженной чувствительностью P.falciparum к хинину (страны Юго-Восточной Азии). Дозы для взрослых - 1-2 г ежедневно в течение 7 дней. Тетрациклин противопоказан беременным и кормящим матерям, а также детям до 8 лет из-за нарушения остеогенеза. Его нельзя назначать при тропической малярии, осложненной почечной недостаточностью.

Доксициклин эффективен при лечении полирезистентной тропической малярии, в частности, при резистентности P.falciparum к мефло- хину (Таиланд, Камбоджа). Ежедневная доза 100 мг. Может использоваться для профилактики вместо мефлохина.

Клиндамицин обладает выраженной паразитоцидной эффективностью в дозе 20 мг/кг при неосложненной тропической малярии. B комбинации с хинином (10 мг/кг клиндамицина и 15 мг/кг хинина - дважды в день) 2-3-дневный курс оказался более эффективным при полирезис- тентной тропической малярии, чем сочетание хинина с фансидаром. Отличается хорошей переносимостью, возможно, будет эффективен при неосложненной тропической малярии также в сочетании с другими традиционными противомалярийными препаратами. Недостаток - более токсичен; к тому же стоит дороже, чем тетрациклин.

Артемизинин - экстракт травы Artemisia annua (один из видов полыни), применявшейся в Китае для лечения лихорадок в течение более 1000 лет.

Обладает выраженной паразитоцидной активностью против эритроцитарных стадий, в том числе против лекарственно устойчивого P.falciparum. He оказывает серьезных побочных действий при лечении больных. Артемизинин выпускается в таблетках и капсулах по 250 мг (Вьетнам), его производные артесунат в таблетках по 50 мг, артеметер в капсулах по 50 мг и дигидроартемизинин в таблетках по 20 мг (Китай).

Артемизинин плохо растворяется в воде и маслах, его метаболитом в организме является дигидроартемизинин. Производные артемизинина артеметер и артеэтер растворимы в маслах, а натрий артесунат и ap- темениковая кислота растворимы в воде.

Наиболее активным шизонтоцидом является дигидроартемизинин. Препараты этого ряда, по-видимому, обладают гаметоцитоцидным действием, но лишены активности против гипнозоитов. Лечебный эффект артемизининов очень быстрый, в течение 1-3 дней приступы купируются, однако вскоре появляются рецидивы.

Чтобы предупредить потерю активности этими препаратами при их массовом применении рекомендуется ограничить их использование только в целях лечения тяжелых случаев тропической полирезистент- ной малярии, не поддающейся хинину.

Лечебные дозы: 5-дневный курс артемизинина по 10 мг/кг в день с ударной дозой в 2 приема в первый день; артесунат, артеметер и дигидроартемизинин - то же, но ежедневная доза 2 мг/кг. Bo избежание частых рецидивов после 5-дневного лечения артемизинины должны сочетаться с мефлохином: а) артемизинин 10 мг/кг x 3 дня + мефлохин 15 мг/кг однократно на второй и 10 мг/кг на третий день лечения; б) артесунат 4 мг/кг X 3 дня + мефлохин однократно. Широкое применение артемизинина во Вьетнаме обеспечило резкое снижение числа тяжелых и смертельных случаев малярии.

Артемизинины не пригодны для целей химиопрофилактики.

B заключение следует особо подчеркнуть, что не существует ни одного противомалярийного препарата, полностью лишенного побочных действий. Наиболее опасными побочными реакциями, появление которых указывает на необходимость немедленного прекращения лечения, являются любые дерматологические поражения, особенно синдром Лайела (токсический эпидермальный некролиз), а также признаки нарушения неврологического и психического статуса при приеме мефло- хина.

Лекарственная устойчивость (резистентность) малярийных паразитов определяется как «способность штамма паразита размножаться или выживать в присутствии концентраций препарата, которые в норме разрушают паразитов того же вида или предотвращают их размножение». Такая устойчивость может быть относительной (паразит податлив повышенным дозам, вполне переносимым хозяином) или полной (паразит противостоит максимальным дозам, переносимым хозяином).

Следует иметь в виду, что динамика паразитемии существенно зависит не только от генетически обусловленного уровня устойчивости паразита, но также от иммунного статуса больного и некоторых факторов фармакокинетики лечебного препарата.

B Тропической Африке влияние приобретенного коллективного иммунитета на уровень устойчивости P.falciparum к хлорохину особенно выражено. Здесь частота и степень устойчивости очень незначительны у взрослого населения и существенно более высокие у детей, еще не приобретших иммунитет.

Многочисленные попытки разработать и внедрить противомалярийные препараты, активные против хлорохин-устойчивого P.falciparum, приводили лишь к временной передышке, P.falciparum достаточно быстро развивал устойчивость к их действию, так что почти забытый хинин и препараты нового класса химических соединений - артемизинины - становятся в настоящее время нередко последним средством (ultima ratio) успешного лечения тропической малярии, устойчивой к синтетическим противомалярийным препаратам.