Антидепрессанты

В 1949 г. Cade показал, что с помощью солей лития можно контролировать маниакальную фазу МДП. Таким образом, эти соли оказались первыми эффективными терапевтическими аген­тами, даже более ранними, чем аминазин.

Впервые контроль над депрессивной фазой установил Kuhn (1958), обнаруживший, что трициклическое соединение имизин (имипрамин) (12.114) эффективно при лечении больных с деп­рессивными состояниями. Эффект наступает через 1—2 нед. после начала лечения, продолжающегося обычно до 6 мес. Вы­сокие дозы препарата противопоказаны больным с сердечной недостаточностью, которая может усилиться под действием пре­парата.

Высокоэффективными антидепрессантами и нейролептиками служат соединения, содержащие три конденсированных цикла, однако эти два свойства никогда не встречаются вместе у од­ного соединения. Исследования связи структура — активность [Wilhelm, Kuhn, 1970] показали, что тип действия зависит от то­пологии трициклического скелета, а детали его проявления — от боковых цепей.

Форма скелета (циклической системы) задается четырьмя стерическими параметрами: углом изгиба а, углом аннелиро- вания р, торсионным углом у и межатомным расстоянием б. Фармакологическое действие определяет в первую очередь угол изгиба. Относительно плоские молекулы типа фенотиазина и тиоксантена (а=25°) проявляют преимущественно свойства нейролептиков, тогда как соединения с такими относительно изогнутыми скелетами, как, например, дибензоциклогептадиен (55°), имидодибензил (55°) или дибензодиазепин (65°)—анти­депрессанты (тимолептики). Так, например, имизин — это про­изводное имидодибензила, а амитриптилин — дибензоциклогеп- тадиена. Угол изгиба а — это угол, образованный плоскостями двух боковых ароматических циклов, спроецированных друг на друга. Угол аннелирования [3 представляет со­бой меру отклонения двух боковых ароматических циклов от прямой линии.

Для того чтобы соединение обладало выраженными нейро­лептическими свойствами, его боковая цепь должна быть не- разветвленной и содержать три атома углерода. В тиоридазине (12.113) один из этих атомов углерода входит в состав пипе­ридинового цикла. Фенотиазиновое ядро входит и в молекулы некоторых антигистаминовых лекарственных веществ, напри­мер дипразина (пипольфен), однако для препаратов этого типа действия достаточно наличия боковой цепи лишь из двух ато­мов углерода. Антидепрессанты могут содержать боковую цепь как из двух, так и из трех атомов углерода. По данным рент­геноструктурного анализа боковая цепь должна быть такой, чтобы концевая основная группа могла располагаться рядом с бензольным циклом (у нейролептиков) или перекрывать его (у антидепрессантов). Предполагают, что полости для этих веществ на рецепторах невелики по размеру.

Если больные плохо переносят такие побочные эффекты имизина и амитриптилина, как сухость во рту, вызванную их антимускариновым действием, то можно применять вторичные амины, имеющие в боковой цепи метиламиногруппу (например, дезипрамин и нортриптилин).

Ценным свойством трициклических антидепрессантов явля­ется, по-видимому, их способность повышать уровень норадре­налина и 5-гидрокситриптамина. Тщательное изучение как их про- и анти-5-гидрокситриптаминовых эффектов, так и про- и анти-норадреналиновых эффектов проводилось на разных ста­диях лечения и в различных структурах мозга [Кое, 1983; Fillion, Rillion, 1981].

Величина рКа трициклических антидепрессантов обычно ле­жит в интервале 9,5—10, а коэффициент распределения в сис­теме октанол — вода равен 4. Улучшение их терапевтических свойств с целью получения соединений, не действующих на сердце, шло по двум направлениям.

К больным, на которых не оказывают действия трицикли­ческие антидепрессанты, возможно применение двух альтерна­тивных терапевтических подходов, связанных с повышением уровня нейромедиаторных аминов в мозге. Высокую эффектив­ность проявляют ингибиторы МАО (разд. 9.4), однако их при­менение требует ограничений в диете и, кроме того, они могут вызывать понижение АД. Стойкого улучшения состояния боль­ного можно достичь, применяя электрошоковую терапию, прак­тически безболезненную для больных [Green, Heale, Grahame- Smith, 1977].