12.9.1. Нейролептики

Хотя эти препараты используют в качестве средств первой помощи при маниакальных приступах ( МДП), основной об­ластью их применения является лечение шизофрении, считав­шейся раньше наименее поддающимся лечению видом умопо­мешательства.

Хотя аминазин обладает сильным успокаивающим действи­ем, в отличие от депрессантов общего действия (гл. 15) при 260

его применении сознание остается ясным. Молекула аминазина неоднократно модифицировалась, в частности и для увеличения продолжительности его действия. Так, при инъекции 25 мг флуфеназина энантата, растворенного в масле, эффект продол­жается от 2 до 3 нед. Флуфеназин 10-{3-[4-(2-гидроксиэтил) пи­перазин-1-ил] пропил}-2-трифторметилфенотиазин является производным аминазина 10- (3-диметиламинопропил)-2-хлор- фенотиазин (12.110).

Такое нейролептическое (раньше называвшееся «транкви­лизирующим») действие позднее было найдено и у других классов химических соединений, особенно у тиоксантенов, на­пример хлорпротиксен (12.111), и бутирофенонов, например галоперидол (12.112).

В экспериментах на мозге мышей [Carlsson, Lundqvist, 1963; Seeman, 1977] и при обследованиях больных шизофрени­ей [Horn, Snyder, 1971] было показано, что механизм действия нейролептиков заключается в блокаде дофаминовых рецепторов мозга. Дополнительные доказательства были получены с по­мощью флупентиксола, сходного по строению с хлорпротиксе- ном (12.111). Наличие двойной связи в положении 9 делает возможным существование двух геометрических изомеров, из которых клинической эффективностью обладает лишь цис-изо­мер. Было показано, что in vitro дофаминовые рецепторы мозга тоже блокирует только цис-изомер [Crow, Johnstone, 1977]. Болезнь Паркинсона вызвана недостатком в мозге дофамина (о ее лечении см. разд. 3.6.5). При шизофрении, наоборот, на­рушение деятельности мозга вызвано накоплением дофамина в переднем мозге, а возможно, и в других структурах. Поэто­му неудивительно, что одним из побочных эффектов при лече­нии шизофрении нейролептиками является легкая форма пар­кинсонизма. Экстрапирамидные симптомы, включающие тремор и ригидность, исчезают при уменьшении дозы и назначении ан- тихолинергических препаратов, например, циклодола (7.24). При длительном применении нейролептиков примерно у 20% больных возникает «запоздалая дискинезия», часто проявляю­щаяся в непроизвольных повторяющихся подергиваниях лице­вых мышц, учащающихся с возрастом. Это побочное действие реже проявляется при применении препаратов, используемых в малых дозах (см. выше); из них одними из лучших являют­ся; из производных фенотиазина — тиоридазин (12.113), а из производных бутирофенона — тимиперон, проходящий в насто­ящее время клинические испытания. Некоторые надежды вну­шает и находящийся на клинических испытаниях сульпирид, 5 - аминосульфонил-2-метокси - N - [ (1-этилпирролидин-2-ил) ме­тил] бензамид (12.62), по химическому строению сильно отли­чающийся от большинства нейролептиков [Bratfos, Haug, 1979].

Предполагают, что при шизофрении нарушаются и норад- ренергические системы [Mason, 1983], что подсказывает воз­можность других терапевтических подходов. Фенотиазины лег­ко окисляются до свободных радикалов (красного цвета) [Borg, Cotzias, 1962], однако для нейролептического действия это не имеет значения.

12.9.2.