1.2. Фенотипы бронхиальной астмы

Выделяют следующие фенотипы БА:

- по возрастным характеристикам: младенческая астма, детская астма, астма у подростков, астма пожилых;

- по механизмам развития: экзогенная, эндогенная (в том числе и аспирино-вая);

- по степени тяжести: легкая, среднетяжелая и тяжелая;

- особые формы: кашлевая, профессиональная, сезонная, "ночная", предмен­струальная;

- по чувствительности к стандартной базисной фармакотерапии: терапевтиче­ски чувствительная, терапевтически резистентная (в том числе и гормоноза-висимая);

- по чувствительности к кортикостероидам (КС): КС-резистентная (1 и II ти­пов) и КС-чувствительная (в том числе и гормонозависимая);

- по морфологической характеристике: эозииофильная, нейтрофильная, с при­знаками ремоделирования.

В зависимости от степени тяжести БА подразделяется на четыре ступени: интермитгирующая Б А; легкая персистирующая Б А; персистирующая Б А сред­ней степени и тяжелая персистирующая БА [104]. Оценка тяжести заболевания включает такие клинические признаки как количество дневных и ночных сим­птомов; частоту обострений; степень ограничения физической активности; по­казатели функции легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1%) или Г1СВ% от должных значений, суточный разброс показателей ПСВ%).

По механизмам развития различают экзогенную (атопическую) и эндо­генную (неатопическую) формы БА [42, 66]. Развитие экзогенной астмы связа­но с IgE - опосредованными (атопическими) механизмами [147]. На уровне по­пуляции участие атопических механизмов доказано у 50% больных Б А - как де­тей, так и взрослых [122]. При эндогенной БА отсутствуют указания на наслед­ственную предрасположенность к атопии, нет клинических проявлений других атопических заболеваний. Концентрация общего IgE в сыворотке крови не пре­вышает нормальных значений, специфические IgE-антитела к наиболее распро­страненным аллергенам не определяются.

В структуре неконтролируемой Б А выделяют чувствительную к стан­дартной терапии астму и резистентную к ней. К терапевтически резистентной относят астму тяжелого течения, характеризующуюся недостаточным контро­лем, несмотря на применение адекватных доз ингаляционных кортикостерои-дов (ИКС). При этом адекватными дозами ИКС применительно к терапевтиче­ски резистентной БА являются 2000 мкг но беклометазону дипропионату (БДП) для взрослых пациентов [44, 78, 108]. Пациенты, не отвечающие на "адекват­ную" терапию, зачастую значительно отличаются друг от друга, имеют различ­ную симптоматику, функциональные показатели, историю болезни и прогноз, но тем не менее, все они относятся к группе "сложных" пациентов. Другими словами, терапевтически резистентная БА может быть определена как некон­тролируемая астма, не отвечающая на оптимальное лечение [55, 77, 90].

Зарубежными авторами проведены исследования в плане выделения кли­нических вариантов терапевтически резистентной Б Л [59, 88J. Суммируя полу­ченные данные, можно выделить следующие группы:

1. Фатальная и близкая к фатальной астма. Клиническая картина: фатальные и близкие к фатальным эпизоды астмы, требующие искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или приводящие к гиперкапнии, респираторному ацидозу, пневмотораксу. Пациенты этой группы могут испытывать повторные жизне-у.рожающис приступы, несмотря на адекватную терапию ингаляционными кортикостероидами, или повторные курсы системных стероидов (СКС).

2. Хроническая астма с постоянной бронхиальной обструкцией, с или без эпи­зодов внезапного ухудшения, требующая системной терапии кортикосте­роидами, которая, тем не менее, приводит к неполному ответу.

3. "Хрупкая", нестабильная астма ("brittle"), характеризующаяся хаотическими флуктуациями ПСВ, несмотря на применение высоких доз кортикостерои-дов.

Причем некоторые исследователи в структуре "brittle'' астмы выделяют два разных варианта [89]:

1) характеризуется значительной вариабельностью ПСВ (>40% в течение дня на протяжении не менее 50% времени за период наблюдения 150 дней), не­смотря на применение высоких доз ИКС (>1600 мкг НДП или эквивалент в сутки),

2) интермиттирующая тяжелая астма, характеризующаяся внезапными остры­ми приступами, развивающимися в течение менее чем ipex часов без объек­тивной причины и на фоне практически нормальной функции бронхов или хорошо контролируемой астмы.

Кроме того, по чувствительности к кортикостероидам выделяют КС-резистентную и КС-чувствительную формы ЬА [167]. В структуре КС-резистентной астмы (кортикостероид-нечувствительной) выделяют два типа: первичная резистентность (тип II), обусловленная генетическим дефектом (му­тация последовательности, кодирующей гормон-связывающий домен кортико-стероидного рецептора) и вторичная (тип I), приобретенная в процессе лечения и в большинстве случаев обратимая [123]. Первичная КС резистентность встре­чается у 1:10 ООО астматиков. Не отличительной чертой является отсутствие прироста показателей ОФВ1 на 20% после курса СКС (преднизолон 40-60 мкг) в течение 10-14 дней, отсутствие побочных эффектов и изменения уровня ут­реннего кортизола на фоне высоких доз системных стероидов [154].

Все вышеперечисленные варианты (фенотипы) БА являются неконтроли­руемыми по течению заболевания.

В современной классификации БА выделяют и другие формы терапевти­чески резистентной Б А.

Особого внимания заслуживает фенотип "ночная астма". В крупном эпи­демиологическом исследовании, включавшем 7729 больных БА, было показа­но, что 74% всех больных просыпаются не менее 1 раза в неделю из-за развития ночных симптомов, 64% - 3 раза в неделю, 39% - каждую ночь [161]. Более то­го, важность проблемы ночной БА подчеркивает тот факт, что смертельные ис­ходы вследствие обострения БА преимущественно развиваются в ночные часы (так 53% всех смертей от БА происходит в период времени от 18 до 3 часов; не­задолго до смерти у 79% больных были зафиксированы ночные симптомы аст­мы, причем у 42% - каждую ночь).

Наиболее простым и доступным методом для оценки ночных изменений функциональных показателей считается метод пикфлоуметрии, однако, чувст­вительность данного метода составляет 55-80% [161]. Существуют более точ­ные методы исследования ночной астмы - ночная полисомнография, монито-рирование сопротивления дыхательных путей и т. д. Тем не менее, диагности­ческим критерием ночной БА является снижение показателей ОФВ1 более 15% от исходного в период от 16 до 4 часов 1131].

Патофизиологические аспекты ночной астмы имеют широкий спектр. Ис­следование материала трансбронхиальных и эндобронхиальных биопсий у больных БА в ночное время показало, что ночное ухудшение функциональных показателей коррелирует с повышением числа эозинофилов и С04-лимфоцитов в ткани альвеол [128]. В жидкости бронхоальвеолярного лаважа, также выпол­ненного в ночные часы, увеличивается количество эозинофилов, нейтрофилов, С04-лимфоцитов, супероксид иона. Кроме того, у больных БА в ночное время не только усиливается воспаление в дыхательных путях, но и снижается аф­финность рецепторов к глюкокортикостероидам и ответ на них [137]. В пользу ухудшения симптомов БА в ночное время свидетельствуют такие факторы, как снижение числа и физиологической функции р2-рецепторов в период от 16 до 4 часов; ночное усиление вагусного тонуса; угнетение мукоцилиарного транс­порта; снижение температуры тела между 2 и 4 ч ночи, приводящее к развитию бронхоспазма; увеличение объема крови в легочных капиллярах (примерно на 16%), что может усиливать бронхиальное воспаление и развитие отека дыха­тельных путей. Имеются доказательства о связи гастроэзофагеалыюй рефлюкс-ной болезни (ГЭРБ) с приступами БА, показано, что частота ГЭРБ и Б А состав­ляет от 34 до 89% [41, 92, 106].

Таким образом, ночная БА является значимой клинической проблемой в плане достижения контроля над заболеванием и заслуживает пристального внимания [102, 131].

Отдельный клинико-патогенетический вариант БА - аспириновая астма занимает определенное место среди тяжелых форм заболевания.

С точки зрения патофизиологии считается доказанным, что проявления аспириновой астмы связаны с активацией метаболизма арахидоновой кислоты по 5-липоксигеназному пути и появлением ее провоспалительных дериватов [118]. Продуктами 5-липоксигеназного пути превращения арахидоновой кисло­ты являются цистеиншювые лейкогриены: лейкотриен-С4, лейкогрисн-04, лей-котриен-Е4. Они являются мощными медиаторами и могут вызывать бронхо-консгрикцию, усиливать секрецию слизи, способствовать отеку слизистой бронхов, вызывать миграцию эозинофилов в воздушные пути [116]. Основным морфологическим процессом в бронхах при аспириновой БА является ремоде-лирование (выраженная десквамация реснитчатого эпителия, утолщение ба-зальной мембраны, гипертрофия и гиперплазия гладких мышц, образование но­вых сосудов).

По своему течению асиириновая астма относится к тяжелым формам за­болевания, отличается высокой частотой инвалидизации и госпитализации больных в реанимационные отделения, а также возможностью внезапной смер­ти 1117], поэтому проблема качества жизни больных данной группы представ­ляется весьма актуальной.

Таким образом, наиболее изученные на сегодня фенотипы заболевания показывают клиническую и патогенетическую гетерогенность тяжелой БА.