Биологические маркеры бронхиальной астмы

Учение о биомаркерах — новое направление в медицинской теории последних лет. По определению Национальным Институтом Сердца и Легких США (1996) “Биологические маркеры — это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т.д." Применительно к бронхиальной астме таким показателем являются морфологические и функциональные изменения эозинофила [Giembycz M.A., Lindsay M.A., 1999].

Известные биологические маркеры бронхиальной астмы

• Обратимая обструкция дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация

• Повышение уровня эозинофильной пероксидазы, катионного протеина, протеина гранул

• Высокий уровень ІдЕ в сыворотке крови

• Повышенная концентрация оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе

Большое значение в качестве биомаркера в последнее время придается уровню оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе. NO играет важную роль в регуляции функций легких и в патофизиологии заболеваний системы дыхания [Belvisi M.G., et al., 1995]. В полости носа и респираторном тракте NO^-обуславливает рефлекторное расширение сосудов слизистой при вдыхании холодного воздуха с целью его обогрева и увлажнения. В легких NO производится под влиянием cNOS в эндотелиальных клетках легочной артерии и вены, в ингибиторных неадренергических-нехолинергических нейронах. NO^-- газ, обладающий свойствами свободного радикала, благодаря непарному электрону на внешней орбитали. В организме он синтезируется ферментом NO^--синтазой, локализованной главным образом в эндотелии сосудов и нервных окончаниях, а также в клетках соединительной ткани — макрофагах, нейтрофилах и фибробластах. В эндотелии сосудов фермент активируется нервным импульсом, очень быстро синтезирует пкмоли NO^-, вызывающего расслабление миоцитов сосудистой стенки.

У здоровых детей и взрослых в образовании эндогенного NO^-преимущественно участвуют верхние дыхательные пути. При этом в полости носа образуется более 90% NO и 50-70% образовавшегося NO^-аутоингалируется и попадает в легкие. Нижние дыхательные пути также участвуют в образовании NO, но в воздухе из нижних дыхательных путей количество газа значительно меньше, чем в воздухе, находящемся в полости носа и рта [Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И., 1997]. Полагают, что вырабатываемый конститутивно верхними отделами дыхательных путей NO^-необходим для поддержания воздухопроводимости этого отдела легких. Более поздние исследования показали, что в дыхательных путях cNOS характеризуется высокой гомологичностью к индуцибильной нитратсинтазы (iNOS) и присутствует в эпителиальных клетках [Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И., 1997]. NOS представлена в эпителии воздухоносных путей. Эпителий трахеи, бронхов и бронхоальвеол человека НАДФ-Н- диафораза-реактивен, что является идентичным cNOS [Busse R., Mulsch A., 1990]. Продуцируемый в результате активации NO iNOS прежде всего предназначен для защиты организма хозяина, он способствует снижению активности пограничных воспалительных клеток, гибели микроорганизмов и внутриклеточных паразитов, тормозя агрегацию тромбоцитов и улучшая местное кровообращение. Оксид азота, возникающий при активации фагоцитов, также изменяет тонус сосудов, расширяя их в очаге воспаления. В то же время, в очаге воспаления накапливается продукт частичного восстановления кислорода - супероксид, количество которого при патологических ситуациях достигает 0,01-0,1 мМ. NO^-и супероксид-анион подвергаются быстрому радикал-радикальному взаимодействию с образованием медиатора окислительного клеточного повреждения - пероксинитрита (рис. 13), ONOO^-, обладающего одновременно выраженным

бактерицидным действием [Ballinger S.W., et al., 2000]. Причем NO^-реагирует с супероксидным анион-радикалом в три раза быстрее, чем нейтрализующий его фермент СОД.

митохондриях [Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H., 1994]. Это и объясняет ее цитотоксическое действие на клетку - мишень.

Следовательно, NO, избыточно накапливаясь в клетке, может вызывать повреждение ДНК и давать провоспалительный эффект при эндотоксемии, септическом шоке, воспалительных заболеваниях легких, остром легочном повреждении при респираторном дистресс-синдроме [Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И., 1997]. В свою очередь, пероксинитрит под влиянием двухвалентного иона железа окисляется с образованием OH^- и диоксида азота.

Таким образом, одним из источников оксида азота являются вовлеченные в воспалительный процесс эпителиальные клетки. Вместе с тем установлено, что NO может выступать в роли нейротрансмиттера, опосредуя эффекты так называемых неадренергических-нехолинергических нейронов (NANC-нейроны), которые, наряду с холин- и норадренергическими проводниками автономной нервной системы, могут представлять третий тип нервной системы [Garthwaite J., Boulton C.L., 1995]. Этот тип нейронов называют еще нитринергическими, и они описаны в сердце, пищеварительной системе и в дыхательных путях, где они иннервируют как сосудистую, так и внесосудистую гладкую мускулатуру. Стимуляция NANC-нейронов приводит к биосинтезу и выделению ими NO, который посредством цГМФ вызывает, например, бронходилатацию [Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И., 1997], глубокую релаксацию артериальных сосудов, адаптивную релаксацию желудка, гладких мышц нижней части пищевода и гладких мышц двенадцатиперстной кишки, а также циркулярной мышцы тонкой кишки, что обеспечивает перистальтику и передвижение пищевых масс вдоль кишечника [Grinder J.R., 1995].

В патофизиологии бронхиальной астмы нарушение продукции и/или разрушение NO имеет большое значение в возникновении гиперреактивности дыхательных путей. Огромный интерес к NO связан также с возможностью использования его в качестве терапевтического агента. Во многих случаях ингаляции NO устраняют легочную вазоконстрикцию, связанную с гипоксией, первичной легочной гипертонией, сердечными пороками, персистирующей гипертонией новорожденных и респираторным дистресс- синдромом. В отличие от других известных вазодилататоров, которые могут вызывать системную гипотонию, ингаляции NO не дают системного эффекта и улучшают артериальную оксигенацию. Ингаляции экзогенного NO могут рассматриваться в качестве альтернативной терапии бронхоспазма [Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И., 1997].

Показана корреляционная зависимость концентрации NO в воздухе, выдыхаемом больными БА, не принимающими кортикостероидных препаратов, и интенсивностью воспаления в дыхательных путях [Weinberger B., Heck D.E., Laskin D.L., Laskin J.D., 1999; 2001]. Этот показатель достаточно чувствителен для контроля за эффективностью базисной терапии. Характер воспалительных изменений, биомаркеры этого процесса в совокупности с патофизиологическими изменениями и клинической картиной позволяют отнести БА к самостоятельной нозологической форме патологии человека.

1.5.3.