Патогенетические механизмы стрессорных реакций при бронхиальной астме атопического генеза.

В патогенезе развития и прогрессирования атопической формы БА большое значение имеет состояние эндотелиальной системы [Hay D.W.P., Henry P.J., Goldie R.G., 1996]. Известными факторами, индуцирующими дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилатирующими компонентами эндотелиальной системы являются гипоксия [Elton T.S., et al., 1992; Li H., et al., 1994], провоспалительные цитокины [Kanse S.M., et al., 1991] и стресс [Harrison V.J., et al., 1998].

свойствами при связывании со специфическими эндотелиновыми рецепторами А и В [Li H., et al, 1994]. Экспрессия ЭТ-1 эпителиальными клетками бронхов при БА возрастает [Vittori E., et al, 1992] и может стимулировать секрецию мокроты, отек, митогенез гладкой мускулатуры и геперреактивность бронхов [Hay D.W.P., 1996, Trakada G., et al, 2000]. Показано, что степень повышения содержания ЭТ-1 в плазме сопряжена с тяжестью симптомов БА [Chen W.Y., Wang I-Y., 1995]. Способность эндотелина-1 повышать уровень медиаторов воспаления, интерлейкина-1 и интерлейкина-8 лежит в основе его провоспалительного эффекта [Mullol J., et al, 1996].

Механизмом, запускающим эндотелиальную дисфункцию при воспалительно­аллергических заболеваниях, является активация свободнорадикальных реакций [Vittori E., et al, 1992; Freeman B.A., et al, 1982], в основном АФК [Freeman B.A., et al, 1982]. Высказывается гипотеза, что сверх-регуляция системы эндотелия в условиях гипероксии легких является следствием повышения уровня АФК и срыва компенсаторных механизмов системы антиоксидантной защиты [Freeman B.A., et al, 1982], с последующей активацией перекисного окисления липидов, высвобождением реактивных гидропероксидаз липидов и 8-изопростана [Roberts L.J., Morrow J.D., 1997].

Содержание эндотелина-1, вазоконстрикторного пептида эндотелиоцитов при атопической бронхиальной астме легкой и средней тяжести повышается на 81% и сопряжено с повышением активности НАДН-оксидазы на 76,4% (табл. 18).

Сопряженность гиперобразования эндотелина-1 и повышение активности НАДН- оксидазы, участки которой в эндотелиоцитах расположены в непосредственной близости от центров образования пероксинитрила может косвенно нарушать транспорт NO в клетке. Сильное связывание НАДФН в активном центре каталазы, необходимо для перехода фермента в активную форму (нейтрализацию гидроперекиси) [Hekirman S., Galiano S., Gaetani G.F., 1987]. В связи с этим, можно предположить, что повышение активности НАДФН-оксидазы может конкурентно снижать (лимитировать) активность каталазы.

Проблема изучение молекулярных механизмов регуляции метаболической адаптации патологически измененной бронхо-легочной системы остается важным направлением

современной экспериментальной и клинической медицины, педиатрии. Особенно это важно в современных условиях, когда значительно увеличивается количество детей и подростков с атопическими заболеваниями и атопической формой БА в частности. Это имеет важное значение с одной стороны для выявления энзиматических поломок (энзимопатий) и установления характера нарушений метаболического блока и эндотелиальной дисфункции, развивающихся при атопической форме БА.

Таблица 18. Содержание эндотелина-1, супероксидного аниона, перекиси водорода, адреналина и адренохрома, активности каталазы, супероксиддисумутазы и НАДН- оксидазы у подростков больных атопической формой бронхиальной астмы.

Примечание: *- достоверность различий средних в контрольной и основной группах, один знак - р < 0,05, два - < 0,01, три - < 0,001.

У подростков с атопической формой БА отмечается развитие окислительного стресса. Несмотря на повышение активности основных ферментов антиоксидантной защиты - СОД и каталазы, в плазме крови повышается содержание как супероксидного аниона (скорость генерации увеличивается на 83%), так и перекиси водорода (повышается на 460%). Это указывает на несостоятельность и развитие скрытой недостаточности системы антиоксидантной защиты. Повышение содержания O2^-является важнейшим фактором

риска развития и прогрессирования бронхолегочной дисплазии, дисрегуляции факторов роста легких, включая фибропролиферативные изменения [Wedgwood S., Dettman R.W., Black S.M., 2001]. В результате, повышается содержания адренохрома, продукта аутоокисления адреналина в условиях избытка супероксидного аниона и сдвиг соотношения адреналин/адренохром в сторону кардиотоксического адренохрома [Rona G., 1985] (табл. 18).

Возможно, что неадекватная гиперобразованию АФК активация СОД является результатом накопления соединений, взаимодействующих с ионами металлов в активном центре фермента или влияющих на степень их восстановленности, а также следствием взаимодействия активного центра этого энзима с гидроперекисями ненасыщенных жирных кислот [Jankov R.P., et al., 2000], выступающими в роли предшественников диеновых коньюгатов.

Рис. 32. Взаимосвязь между изменением содержания эндотелина-1 и адреналин/адренохром (А), между содержанием эндотелина-1 и супероксидного аниона (Б) практически здоровых подростков (светлый квадратик) и подростков с бронхиальной астмой атопического генеза (черный квадратик).

Рис. 33.

Своевременное выявление подростков стрессорных реакций, угрожаемых по формированию хронической патологии, учитывающее комплексное влияние наследственного предрасположения и внешних факторов, способствующих его реализации, является крайне актуальной медицинской и социальной задачей. Однако на практике врач не имеет возможности учитывать в совокупности многообразие факторов - биологических, этнических, социально-гигиенических (включая микросреду обитания, характер питания), социально-экономических (включая долю затрат общества на здравоохранение в валовом продукте и доступность медицинской помощи), экологических), - оказывающих воздействие на развивающийся организм подростка. В то же время, состояние здоровья подростка во многом определяется именно совокупным, изменяющимся во времени взаимодействием различных факторов. В особенности это относится к заболеваниям, характеризующимся прогрессированием патологического процесса, что в конечном итоге повышает риск инвалидизации. Исходя из изложенного, представляется целесообразным говорить о континууме переходных состояний, определяющем здоровье и болезни развивающегося организма и зависящем от множества факторов риска, об отсутствии четких границ между нормой и патологией или, в математическом смысле, о непрерывной функции. В зависимости от того, в каком интервале находится значение функции, формируются понятия: норма, функциональные отклонения, пограничные состояния, хроническая патология.

хронических мультифакториальных и, в меньшей степени, моногенных (с варьирующим возрастом начала) заболеваний.