Терапевтический потенциал индукторов белков теплового шока и обоснование превентивной терапии болезни Паркинсона
В настоящее время в качестве потенциальных средств для терапии БП и других конформационных заболеваний рассматриваются препараты, действие которых состоит в индукции Hsp70. Особое внимание уделяется так называемым химическим шаперонам, т.е.
малым молекулам, хорошо проникающим через гематоэнцефалический барьер. К ним относится, например, растительный препарат селастрол, который повышает более чем в 10 раз(!) активность фактора теплого шока 1 HSF1, что приводит к значительному увеличению уровня Hsp70 в клетках (Westerheide et al., 2004, Westerheide, Moromoto, 2005). Системное введение селастрола до и после обработки мышей нейротоксином МФТИ сопровождается двукратным повышением уровня Hsp70 в черной субстанции по сравнению с контрольной величиной, а также на 40% ослабляет МФТП-индуцированную гибель ДА-ергических нейронов (Cleren et al., 2005). Мощный нейропротективный эффект селастрола обнаружен также в модели БП у дрозофилы (Faust et al., 2009). Кроме селастрола проверку на №р70-индуцирующую активность и защитные свойства проходит ряд препаратов природного и синтетического происхождения: куркумин, вальпроевая кислота, ге- ранилгеранилацетон, гелданамицин, аримокломол (Ebrahimi-Fakhari et al., 2011).Среди перечисленных препаратов особое внимание заслуживают гелданамицин и аримокломол, обладающие высоким нейропротеквным потенциалом. Гелданамицин входит в группу ансамициновых антибиотиков и является природным индуктором экспрессии шаперона Hsp70. Шр70-индуцирующая активность этого соединения основана на способности гелданамицина связываться с АТФ сайтом на молекуле Hsp90 и блокировать взаимодействие Hsp90 с HSF1. Это приводит к активации HSF1 и увеличению синтеза Hsp70 (Auluck et al., 2005). Важно отметить, что гелданамицин повышает экспрессию Hsp70 преимущественно в стрессированных клетках, в том числе пораженных нейротоксином «больных» нейронах, и не влияет на шаперонную активность здоровых клеток.
В 2002-2005 гг. опубликован ряд работ, демонстрирующих защитный эффект гелданамицина на ДА-ергические нейроны в а-синуклеиновой модели БП в культуре клеток и у дрозофилы (McLean et al., 2004; Auluck et al., 2005), а также в модели МФТП у мышей (Shen et al., 2005). Кроме БП гелданамицин показывает терапевтический эффект в моделях болезней Хантингтона, Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза (Ebrahimi-Fakhari et al., 2011). На мышиной модели последнего заболевания найден терапевтический эффект ко-индуктора шаперонов аримокломола (Kalmar et al., 2008, 2014). Этот препарат находится сейчас на 2-й стадии клинических испытаний у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом и рассматривается рядом клиницистов как потенциальное средство для превентивной терапии нейродегенеративных заболеваний (Kalmar et al., 2014). Однако защитный эффект этого соединения еще не апробирован в моделях БП и других конформационных патологий. Следует отметить, что все описанные выше индукторы шаперона Hsp70 наряду со своими достоинствами обладают недостатками. Так, селастрол и гелданамицин имеют нежелательные побочные токсические эффекты; кроме того, гелданамицин слабо проходит гематоэнцефалический барьер и плохо растворяется в водных растворителях (Supko et al., 1995;Kalmar et al., 2009, 2014). Поэтому поиск безопасных индукторов шаперонов для превентивного лечения нейродегенеративных заболеваний активно продолжается.
В связи с этим в рамках Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» мы начали анализ нейропротективных эффектов нового индуктора белков теплового шока нетоксичного низкомолекулярного хиноидного соединения U-133, вызывающего в микромолярных концентрациях увеличение содержания Hsp70 и его шаперонной активности в различных клеточных культурах (Еременко и др. 2010; Лазарев и др., 2011). Это соединение получено из библиотеки низкомолекулярных веществ Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН. Основу препарата U-133 составляет эхинохром, основной пигмент морских ежей.
Эхинохром проявляет разнообразную биологическую активность, в частности антиоксидантную. Препарат, взятый для исследований, представляет собой ацетилированный трис-О-глюкозид эхинохрома. Основная задача наших исследований состояла в том, чтобы выяснить, способен ли препарат U-133 ослабить развитие нейродегенеративного процесса в нигростриатной системе и предупредить переход его из доклинической в клиническую стадию БП. Используя описанную выше лактацистиновую модель пролонгированной клинической стадии БП у крыс (Пастухов, 2013), нам удалось обнаружить, что системное введение U-133 в фармакологических дозах в 2,7 раза уменьшает потерю ДА-ергических нейронов в компактной части черной субстанции (рис. 5) и в 3,7 раза - число терминалей в стриатуме[5]. Кроме того, препарат U-133 нормализует моторное поведение и предупреждает характерное для клинической стадии БП уменьшение уровня тирозин- гидроксилазы и везикулярного транспортера моноаминов. Важно отметить, что по сравнению с клинической стадией БП соединение U-133 не только предотвращает снижение уровня Hsp70 в нейронах черной субстанции, но и повышает его в 2,8 раза, при этом уровень Hsp70 в нейронах оказывается более высоким, чем в доклинической стадии БП. По совокупности показателей U-133 предотвращает переход нейродегенеративного процесса из доклинической стадии, в которой сохраняется возможность активации нейропротективных и компенсаторных резервов нигрост- риатной системы (Пастухов и др., 2010а,б, 2011), в клиническую стадию БП (для которой характерно истощение этих резервов и приближение нейродегенеративного процесса к «точке невозврата» (Пастухов, 2013). Таким образом, мы показали, что отечественный препарат U-133 демонстрирует терапевтический потенциал в модели БП у крыс и есть надежда, что индукторы шаперонов займут достойное место в превентивной терапии нейродегенеративных заболеваний.4.5.
Еще по теме Терапевтический потенциал индукторов белков теплового шока и обоснование превентивной терапии болезни Паркинсона:
- Молекулярные механизмы патогенеза болезни Паркинсона и перспективы превентивной терапии
- Виды белков теплового шока
- Роль белков теплового шока в Т-клеточной регуляции хронического воспаления
- История открытия белков теплового шока
- О нейропротективных свойствах шаперонной системы белков теплового шока
- Исследование белков теплового шока 27 и 70 в моче больных ХГН
- Перспективы разработки превентивного лечения болезни Паркинсона на основе мобилизации системы молекулярных шаперонов
- Ранняя диагностика болезни Альцгеймера на додементной стадии и превентивная терапия
- Белки теплового шока
- Роль белков биогенеза микро-РНК в болезни Паркинсона
- Белки теплового шока и БА
- Белки теплового шока 70
- Белки теплового шока в системе самозащиты почки
- Превентивные терапевтические подходы: отечественный опыт
- Белки теплового шока 60
- Малые (низкомолекулярные) белки теплового шока