Рак молочной железы: от стандартизации к индивидуализации лечения

В.Ф. Семиглазов

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, Санкт-Петербург

После выполнения хирургического этапа лечения у женщин с ранним (операбельным) раком молочной железы (РМЖ) критически важной является оценка риска системного рецидива, т.е.

Эти персонализированные рекомендации ASCO-2010 в значительной степени отражают указания St.Gallen-2009 [12] и NCCN [20], касающиеся адъювантой терапии ранних (операбельных) форм РМЖ. Полученная в последнее время информация о профиле генной экспрессии, характеризующая ответ опухоли на терапию и прогноз заболевания, явно усилили наметившуюся тенденцию индивидуализации планирования и проведения адъювантного лечения. Выбор адекватного системного лечения особенно сложен и важен у больных с промежуточным риском по генетической шкале рисков, когда приходится решать какие пациенты выиграют от адъювантной химиотерапии, а какие – нет.

Таблица 1

Прогностические факторы при ранних стадиях РМЖ (ASCO-2010)

Внедрение маммографического скрининга привело к увеличению удельного веса больных РМЖ ранних стадий. Американское противораковое общество сообщает, что с 1988 г по 2000 г. частота опухолей менее 2 см в диаметре увеличивалась на 2% ежегодно[2]. В целом больные с опухолями T1N0M0 имеют хороший прогноз, и, судя по некоторым публикациям, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости превышают 90% [2].

В соответствии с совместными рекомендациями ASCO и Коллегии результатом (HER2+) считается иммуногистохимическое окрашивание более 30% инвазивных опухолевых клеток или положительный FISH тест (флюоресцентная in situ гибридизация более шести копий на ядро опухолевой клетки). Все имеющиеся данные о значении экспрессии HER2 при ранних стадиях РМЖ были получены по различным (не стандартизованным) методикам определения статуса HER2.

Трастузумаб улучшает безрецидивную и общую выживаемость (БРВ и ОВ) когда назначается вместе с адъювантной химиотерапией при операбельных формах РМЖ [16; 23; 24].

Недавний мета-анализ показал достоверное снижение показателей смертности, местного рецидивирования и отдаленного метастазирования в группе больных, получавших трастузумаб в сравнении с больными, подвергавшимися одной химиотерапии [29]. Однако пока имеется весьма ограниченный опыт такого лечения больных с HER2+ минимальными опухолями (менее 1 см; T1a-bN0M0), поскольку их, как правило, не включаются в крупные клинические испытания адъювантного лечения.

Таблица 2

Индивидуализированное (tailored) адъювантное лечение HER2– рака молочной железы (ASCO-2010)

В табл. 3 кратко представлены результаты серии ретроспективных исследований, оценивающих риск рецидива при минимальных HER-2+ РМЖ без метастазов в лимфоузлах.

При подгрупповом анализе больные с опухолями 0,6-1 см и повышенной экпрессией HER2 имели более высокий риск рецидива заболевания, чем больные без сверхэкспресси HER2 (9-летняя безметаститическая выживаемость равнялась 67% в сравнении с 95%; р=0,003).Подобным же образом Tovey c cоавт. (27) исследовали влияние сверхэкспрессии HER2 на выживаемость в когорте больных низкой степени злокачественности без метастазов в лимфатических узлах (pT1N0). Они включили в анализ данные о 362 больных, 78% из которых имели положительные рецепторы стероидных гормонов (РЭ+ и/или РП+) и 6,9% больных – HER2+ опухоли. 60% больных с HER2+ опухолями имели также положительные гормональные рецепторы. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 68% у больных с HER2-позитивным заболеванием и 96% у больных без сверхэкспрессии HER2 (р=0.001). Эти результаты оставались значимыми в мультивариантной модели Сох, включая степень злокачественности, размер опухоли, возраст пациента, гормонально-рецепторный статус и режимы химиотерапевтического лечения. Chia с соавт. [8] изучили данные на 2026 больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (pN0). У 206 больных (10,2%) оказались HER2+ опухоли. При мультивариантном анализе, включавшем всех больных в когорте, сверхэкспрессия HER2 оказалась независимым прогностическим фактором рецидива заболевания (odd ratio 2.03, p=0.003).

В пределах когорты пациентов РМЖ 1 стадии (T1N0M0), включавшей 1245 больных, показатель 10-летней безрецидивной выживаемости был хуже при HER2+ опухолях (81.8% против 90.1%). При анализе данных на 328 больных с минимальными опухолями (0.1-1 см) наблюдается тенденция к ухудшению безрецидивной выживаемости у лиц с HER2+ заболеванием, однако не было достоверных отличий при оценке 10-лет-ней безметастатической выживаемости (93.3% против 94%, р=0.80).

Таблица 3

Ретроспективные исследования, включающие больных минимальным РМЖ (рТ1а-bN0M0) с высокой экспрессией HER2

При интерпретации этих результатов важно отметить, что, несмотря на большой размер когорты, только 21 (6,4%) больная с опухолями меньше 0.5 см имели HER2+ заболевание. Среди пациентов с опухолями от 0.6 до 1 см, не получавших системного лечения (23 больные), наблюдалась тенденция к ухудшению 10-летней безрецидивной выживаемости при сверхэкспрессии HER2 (68.4% против 81.8%, р=0.32).

Недавно Curigliano с соавт. (9) провели анализ «случай–контроль», включавший данные о 150 больных РМЖ pT1a-bN0M0 с повышенной экспрессией HER2, не получавших трастузумаб или адъювантную химиотерапию. 79 больных (53%) имели положительные гормональные рецепторы (РЭ+/ПР+), 85 больных (56.6%) классифицировались как рТ1а и 65 больных (43.3%) – как рТ1b. Мультивариантный анализ у больных с РЭ+ и/или ПР+ показал, что больные с HER2+ РМЖ имеют отягченный прогноз (HR 5.1). Эти результаты свидетельствуют о том, что HER2-статус является важной детерминантой биологии и прогноза этих считающихся прогностически благоприятными форм РМЖ. Когда схожий анализ был проведен отдельно для опухолей категории рТ1а (0.5 см и меньше) и pT1b (0.6-1см) наблюдались схожие результаты, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии высокой экспрессии HER2 уже на ранних стадиях РМЖ.

Gonzalez-Angulo c соавт. [14] идентифицировала в базе данных онкологического центра M.D.Anderson – 965 женщин с минимальным РМЖ. 323 (33.5%) из них имели опухоли менее 5 мм и 642 (66.5%) – опухоли от 5 до 10 мм. 98 (10%) женщин из обеих групп имели HER2+ заболевание.

Именно эти пациенты (HER2+) характеризовались ухудшением показателей 5-летней безрецидивной выживаемости (77% против 95%, р=0.0001) и 5-летней безметастатической выживаемости (86.4% против 97.2%, р=0.0001). После коррекции по гормонально-рецепторному статусу, размеру опухоли, степени злокачественности больные с HER2+ статусом характеризовались значительно более высоким риском рецидива (HR, 2.68) и риском отдаленного метастазирования (HR, 5.3).

Когда все изученные больные были сгруппированы согласно подтипа заболевания оказалось, что женщины с HER2+ РМЖ имели более чем в 5 раз превышающий риск местного рецидива и отдаленного метастазирования по сравнению с больными с гормон-рецептор-положительными (РЭ+/ПР+) опухолями.

Таким образом, повышенная экспрессия HER2/neu наблюдается относительно редко (не более чем в 10% случаев) при минимальных РМЖ (pT1a-bN0M0). Но, несмотря на относительно низкую частоту, опухоли с таким признаком относятся к группе высокого риска, превышающего как минимум в два раза риск рецидива, наблюдающегося при HER2– РМЖ.

Выбор лечения больных с минимальным (менее 1 см) HER2+ раком молочной железы представляется противоречивым. Имеющиеся сейчас указания NCCN (Clinical practice guidelines in oncology, USA, 2010) рекомендуют, чтобы врачи ориентировались на «категорию 3» указаний при решении вопроса о назначении адъювантного трастузумаба у больных с минимальным (pT1bN0M0) HER2+ РМЖ. Имеется в виду, что больные с опухолями менее 1 см никогда не включались в рандомизированные клинические испытания адъювантного применения трастузумаба. Фактически практическому врачу рекомендуется балансировать между риском, ассоциированным с определенной токсичностью трастузумаба в комбинации с цитотоксической химиотерапией, и неясным абсолютным выигрышем от такой дополнительной терапии.

Подгрупповой анализ данных о больных, получавших герцептин в клиническом испытании HERA, опубликован в 2008 г (28). Из 3401 больных, избранных по рандомизации, у 1099 оказались опухоли без регионарных метастазов (pN0). Среди них у 60 опухоли были менее 1 см, у 33 – 1 см, а у 510 выявлялись опухоли от 1,1см до 2 см (pT1c). В последней группе 252 больные на основе рандомизации были включены в группу получавших лечение трастузумабом (после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии), а 258 были включены в группу наблюдения (одна адъювантная химиотерапия). 3-летняя безрецидивная выживаемость оказалась равной 91.3% в группе получавших трастузумаб, и 86.7% – в группе наблюдения (HR, 0.53).

Rodrigues с соавт. [22] представили результаты ретроспективного исследования, оценивающего эффективность трастузумаба у больных HER2-позитивным РМЖ pT1a-bN0M0. В базе данных было выявлено 96 таких пациентов, 40 (42%) из которых получали адъювантную системную терапию, в основном (в 92%) вместе с трастузумабом. Решение о виде лечения основывалось на наличии отягчающих прогностических признаков, включая отрицательные гормональные рецепторы, высокую степень злокачественности и высокий митотический индекс. За средний период наблюдения 25 мес. не наблюдалось случаев рецидива заболевания среди получавших трастузумаб и химиотерапию. У 9% больных, не получавших адъювантной терапии из-за благоприятного прогноза, развились отдаленные метастазы.

McArthur с соавт.[18] сообщили о результатах ретроспективного исследования в Sloan-Kettering Center. В базе данных центра было идентифицировано 485 больных HER2+ РМЖ pT1N0M0, лечившихся с 2002 по 2008 г. Когорту больных, получавших лечение без трастузумаба в 2002–2004 гг. (108), сравнивали с таковой пациентов, получавших трастузумаб и химиотерапию в 2005–2008 гг. Продолжительность еженедельной адъювантной терапии трастузумабом – не менее 9 нед.

При 3-летнем периоде наблюдения показатель безметастатической выживаемости равнялся 90% в первой группе (без трастузумаба) и 100% в когорте получавших адъювантное лечение трастузумабом вместе с химиотерапией. Эти данные свидетельствуют о том, что польза трастузумаба очевидна даже в этой прогностически благоприятной группе. Однако необходимо более тщательно исследовать эффект адъювантного применения трастузумаба у больных минимальным РМЖ. При этом надо иметь в виду, что с разработкой более совершенной диагностической техники и все более широким внедрением скрининга число больных с минимальными опухолями увеличится, среди которых пациенты с HER2+ РМЖ будут представлять группу высокого риска рецидива, нуждающуюся в анти-HER2 таргетной терапии.

Могут ли больные РМЖ

с метастазами в регионарные лимфатические узлы

избежать проведения адъювантной химиотерапии?

В ряде руководств и национальных указаний признается возможным отказаться от химиотерапии у некоторых больных РМЖ с регионарными метастазами. Хотя в американских рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) указывается, что больные РМЖ с положительными гормональными рецепторами (РЭ+ и/или ПР+) при наличии метастазов в лимфоузлы должны получать адъювантную химиотерапию, предваряя эндокринотерапию, эксперты ASCO-2010 полагают, что польза химиотерапии может быть минимальной и, что решение о дополнении химиотерапии к эндокринотерапии должно быть индивидуализированным, особенно у больных с благоприятным прогнозом и у женщин старше 60 лет [15]. Рекомендации St.Gallen, опубликованные в 2009 г., как результат консенсуса Панели экспертов, также указывают на то, что решение о дополнительном использовании химиотерапии у женщин с РЭ+ опухолями не абсолютно. В рекомендациях подчеркивается, что химио-эндокринотерапия должна рассматриваться как вариант адъювантного лечения при опухолях с низкой экспрессией РЭ/ПР, 3 степени злокачественности, выраженной инвазии лимфатических и кровеносных сосудов, наличии регионарных метастазов в 4 и более лимфатических узлах, высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, размере опухоли более 5 см в диаметре, высокой шкале риска при мультигенном анализе (Oncotype, MammaPrint). В рекомендациях указывается, что больные РМЖ могут получать адъювантную эндокринотерапию (без химиотерапии) в тех случаях, когда имеется высокий уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР+/ПР+), 1 степень злокачественности, низкая пролиферативная активность опухолевых клеток, одиночное регионарное метастазирование (метастазы не более, чем в 3 лимфоузлах), отсутствие или минимальная инвазия лимфатических или кровеносных сосудов, размер опухоли 2 см и меньше, низкая шкала риска рецидива при мультигенном анализе [1].

Однако между этими крайними прогностическими группами больных высокого и низкого риска рецидива) имеются лица с опухолями с промежуточным уровнем рецепторов эстрогенов и прогестерона, наличием метастазов в 1-3 лимфоузлах, промежуточным уровнем пролиферации и т.д., когда конкретных указаний о назначении адъювантной химиотерапии нет в обеих рекомендаций – NCCN и St.Gallen.

Оксфордский мета-анализ и общий обзор группы EBCTCG [11] показывают, что химиотерапия должна добавляться к эндокринотерапии при РЭ+ РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы. В группе женщин 50-69 лет, где химиотерапия в большинстве случаев не вызывает «эндокринные» эффекты, в частности – овариальную супрессию, назначение ее вместе с тамоксифеном в сравнении с одним тамоксифеном при РЭ+ опухолях приводит к достоверному снижению частоты рецидива заболевания на 15% к 5 годам наблюдения (р=0.04).

Однако представляется важным отметить то, что величина этой пользы заметно меньше, чем при РЭ– РМЖ с регионарными метастазами после одной химиотерапии (сокращение риска рецидива на 25%, р=0.06).

Эти данные группы EBCTCG оказались среди первых доказательств того, что РЭ+ опухоли могут быть не столь чувствительными к адъювантной химиотерапии в отличие от РЭ– опухолей.

Отличия чувствительности к химиотерапии между РЭ+ и РЭ– опухолями подтверждаются данными трех рандомизированных клинических испытаний группы SWOG (США), проведенных с 1985 по 2006 гг. [5]. У больных с рецептор-отрицательными (РЭ–) опухолями наблюдалось улучшение показателей безрецидивной выживаемости благодаря адъювантной химиотерапии по схеме FAC. У больных же с рецептор-положительными опухолями (РЭ+) не наблюдалось достоверного увеличения показателей выживаемости при сравнении групп больных, получавших химиотерапию по схеме FAC низкими дозами и групп больных, получавших интенсивную химиотерапию большей «плотности».

В последнем клиническом испытании SWOG-9741, в котором сравнивалась эффективность адъювантной химиотерапии по схеме FAC в стандартных дозах с последующим лечением тамоксифеном против одного тамоксифена, все же выявлено достоверное увеличения показателя безрецидивной выживаемости на 24% (р=0.002) в группе комбинированного лечения (химиотерапия+тамоксифен), но только у пациентов особенно высокого риска (метастазы в 4 и более лимфатических узлах). Не было отмечено достоверных отличий от добавления химиотерапии к эндокринотерапии при РЭ+ опухолях при небольшом числе регионарных метастазов (в 3 и менее лимфоузлах) [3].

Таким образом, гормоночувствительные (РЭ+) опухоли даже с регионарными метастазами в целом менее чувствительны к цитотоксической химиотерапии в отличие от РЭ– опухолей. А у больных с ограниченным числом (1-3) вовлеченных лимфоузлов с РЭ+ опухолями может вообще не быть какой–либо пользы от добавления к эндокринотерапии химиотерапии.