Генный профиль и выбор лечения рака молочной железы

Данные рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о том, что некоторые рецептор-положительные (РЭ+) опухоли могут варьировать в их чувствительности к химиотерапии, что оговаривается в рекомендациях NCCN и St.Gallen [20; 12].

Разработано несколько методик генного профилирования, включая 70-генную сигнатуру (Mamma-Print), шкалу рецидивов (Oncotype DX), 76-генную (Роттердамслую) сигнатуру, сигнатуру геномного градирования, сигнатуру раневого ответа, сигнатуру гена инвазивности [1]. Goldstein с соавт [13]. применили 21-генную методику оценки Oncotype DX у 465 больных в клиническом испытании ECOG-2197, сравнивающим эффективность двух режимов химиотерапии – АС (доксорубицин+циклофосфамид) и АТ (доксорубицин+таксотер). При опухолях с одиночными регионарными метастазами (не более чем в 3 лимфоузлах) и низкой шкалой риска (менее 18) по Oncotype DX за 5 лет наблюдения достоверно реже (менее чем у 10% больных) возникали местные рецидивы и отдаленные метастазы, чем при такой же стадии рака, но более высоком значении шкалы риска. Эти результаты подтверждаются в уже упоминавшемся клиническом испытании SWOG-8814. В этом исследовании, включавшем 367 пациентов с РЭ+ опухолями, добавление химиотерапии по схеме FAC к гормонотерапии тамоксифеном улучшало отдаленные результаты (показатели безрецидивной и общей выживаемости) только при высоком значении шкалы риска рецидива (более 30 по Oncotype DX), но не было преимуществ от применения химиотерапии при промежуточном или низком значении шкалы риска рецидивов [4].

При сравнении эффективности такого же лечения в двух группах больных – с одиночными регионарными метастазами (1-3 лимфоузла) и множественными метастазами (4 и более метастатических лимфоузла) не было выявлено каких-либо преимуществ от применения химиотерапии в обеих группах при значениях шкалы рецидивов ниже 30 (т.е.

Таким образом, можно полагать, что генетическая шкала риска рецидива может быть полезной при планировании лечения больных РМЖ не только ранних стадий, но и при наличии метастазов опухоли в 4 и более регионарных лимфоузла. Хотя этот вывод еще предстоит подтвердить и в других, проводящихся в настоящее время клинических испытаниях адъювантного системного лечения. Кроме того, при планировании лечения очень важно использовать и иммуногистохимические характеристики опухоли: экспрессию рецепторов стероидных гормонов, HER2 и изучение пролиферативной активности (Ki-67), дополняющие сведения по Oncotype DX (10). Исследователи в Нидерландском онкологическом институте разработали 70-генную сигнатуру (MammaPrint), которая также дает важную прогностическую информацию. В недавнем анализе 241 опухоли с 1-3 метастатическими лимфоузлами, 77% из которых были РЭ+, подтвердились высокие показатели 10-летней безрецидивной выживаемости у больных с хорошим (по MammaPrint) прогнозом, достигавшие 96%, и достоверно более низкий показатель (76%) у больных с плохим прогнозом. Эти данные подтверждают вывод о том, что при РЭ+ опухолях и наличии метастазов в 1-3 лимфоузлах имеются подгруппы с хорошим многолетним прогнозом, не нуждающиеся в проведении химиотерапии добавочно к эндокринотерапии [19].

Хотя молекулярно-генетические ретроспективные исследования представляются весьма привлекательными с той точки зрения, что можно определить подгруппы больных с регионарными метастазами (pN+), не нуждающихся в адъювантной химиотерапии, все же ни в одном них не изучался этот вопрос проспективно.

Однако уже сейчас на основании ретроспективных исследований и одиночных нерандомизированных испытаний сформировалось определенное мнение о том, что имеются группы больных РМЖ очень низкого риска рецидива, имеющие минимальные выгоды от химиотерапии, и группы очень высокого риска определенно нуждающиеся в адъювантной химиотерапии.

Сейчас, с практической точки зрения, главный вопрос заключается в том, какое лечение проводить в группе больных РМЖ промежуточного риска?

Два испытания призваны ответить на этот вопрос.

В исследование включаются больных РМЖ с регионарными метастазами (pN+), с рецептор-положительными (РЭ+/ПР+) и HER2– опухолями, входящими в промежуточную группу риска по OncoType DX (шкала риска от 11 до 25), составляющую около 44% от всей популяции больных [25; 26]. На рандомизированной основе больным рекомендуется или одна эндокринотерапия или химиоэндокринотерапия.

Основной целью исследования является изучение показателей безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах. Рабочая гипотеза проекта заключается в том, что одна эндокринотерапия будет не хуже чем химио-эндокринотерапия в промежуточной прогностической группе.

Второе исследование, проводимое в Европе и названное MINDACT (Microarray in node-negative disease may avoid chemotherapy), использует 70-генную сигнатуру MammaPrint и сравнивает ее с известной больше в США оценкой Adjuvant!Online у больных с РЭ+ РМЖ с одиночными регионарными метастазами и или без метастазов в лимфоузлах (pN0-1) [7].

Назначается одна адъювантная эндокринотерапия у больных с конкордантными (совпадающими) признаками низкого риска рецидива по обеим методикам. Химиотерапия назначается в тех случаях, когда оба метода показывают высокий риск рецидива. И, наконец, у больных с дискордантными (несовпадающими) оценками величины риск рецидива заболевания на рандомизированной основе назначается и сравнивается эндокринотерапия с химиотерапией.

Главной целью исследования является изучение показателей безметастатической выживаемости в четырех сравниваемых группах.

Рабочая гипотеза проекта заключается в исследовании того, не является ли определение величины риска рецидива по MammaPrint более точным чем методика Adjuvant!Online.