Нестабильность генома.

Одним из характерных признаков опухолевой клетки является тотальное деметилирование ДНК. Этот процесс, по-видимому, оказывает крупномасштабное дестабилизирующее воздействие на геном.

В тоже время локальное гиперметилирование промоторных областей ряда генов, содержащих CpG-островки, и сопровождаемая этим инактивация экспрессии, также может способствовать дестабилизации генома. Оказалось, что этот процесс предшествует и, по-видимому, является необходимым для некоторых генетических событий, облегчающих прогрессию опухоли. Наиболее прямая на нынешний день связь между генетическим нарушением и предшествующей ему эпигенетической инактивацией описана для эпимутации гена системы репарации hMLHl и мутациями в микросателлитных повторах в опухолях кишечника, отличающихся MIN+ ("microsatellite instability") фенотипом (Herman et al. 1998). При этом гиперметилирование hMLH1 происходит на ранних стадиях прогрессии, прежде чем появляются нарушения в микросателлитах (Esteller et al. 1999). В опухолях человека также продемонстрирована связь между гиперметилированием промотора другого гена репарации ДНК MGMT и возникновением мутаций (G:C -A:T транзиция) в гене супрессоре TP53 (Zhang et al. 2003) и протоонкогене K-ras (Esteller et al. 2000). При этом, как и в случае hMLH1, эпимутация MGMT предшествует появлению мутаций в генах TP53 и K-ras.

Эпигенетическая роль метилирования ДНК в канцерогенезе