Общее деметилирование генома.

Одним из первых обнаруженных нарушений в опухолевых клетках оказалось снижение общего уровня метилирования геномной ДНК, которое происходит на ранних стадиях прогрессии опухоли (см.

Имеются отдельные наблюдения, свидетельствующие о том, что этот процесс в клетках опухолей человека и животных может изменять характер экспрессии различных генов и специфически активировать отдельные онкогены, в частности K-RAS в карциномах легких и толстого кишечника (см. обзор Baylin et al. 1998). Как и в случае общего деметилирования, эти локальные ген-специфические изменения также происходят на ранних этапах, иногда задолго до появления опухоли, в частности в доброкачественных полипах, которые служат предшественниками опухоли. В тоже время, такого рода изменения в опухолевой клетке не носят общего характера. Четкая взаимосвязь между характером метилирования ДНК и регуляцией экспрессии наблюдается для промоторов, содержащих CpG динуклеотиды, как одиночные, так и в составе CpG-островков. Так как подавляющее большинство CpG-островков в нормальных клетках не метилировано, то, следовательно, мишенью для гипометилирования в опухолевых клетках они быть не могут. Что касается генов с одиночными CpG динуклеотидами в промоторной области, то деметилирование определенных сайтов может способствовать активации гена, но только, если в клетке присутствует специфический транс-активирующий транскрипционный фактор.

С другой стороны, деметилирование генома как феномен крупномасштабный может оказывать воздействие на экспрессию генов и косвенно, видоизменяя структуру хроматина. Как известно, последовательности ДНК неактивного, компактного хроматина (гетерохроматина) интенсивно метилированы, что ставит их в функциональном отношении в угнетенное положение (блок транскрипции, поздняя репликация). Тотальное деметилирование может кардинально повлиять на структуру хроматина, степень его конденсации, время репликации, что может повлечь за собой изменения в статусе экспрессии различных генов. О возможности таких нарушений свидетельствует ряд наблюдений. Так, в частности, показано, что гипометилирование генома, обусловленное воздействием деметилирующего агента 5-азацитидина, ведет к трансформации некоторых клеточных культур (Rainier and Feinberg 1988), а также к нарушениям процесса расхождения хромосом во время митоза (см. обзор Baylin et al. 1998).