ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ
Злокачественные новообразования возникают в результате неограниченной пролиферации клеточного клона, выходящего за пределы собственной ткани и способного к росту на территории других тканей.
При этом в силу высокой генетической изменчивости и селекции, происходящей под давлением со стороны организма, в популяции клеток такого клона постоянно возникают и отбираются все более и более автономные и агрессивные субклоны, что описывается термином опухолевая прогрессия.В результате довольно длительной эволюции неопластического клона формируется опухоль, способная убить организм.
1) пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания клеточной пролиферации. Многие типы опухолевых клеток способны размножаться в среде с 1% и даже 0,1% сыворотки, т.е. при содержании ростовых факторов в десятки и сотни раз меньше, чем необходимо для стимуляции размножения нормальных клеток ( это связано с изменениями в системах внутриклеточной сигнализации, которые вызывают либо секрецию необходимых факторов роста самими трансформированными клетками, либо резко увеличивают количество рецепторов для необходимых факторов роста и т.д.
Большинство типов нормальных клеток способны размножаться лишь при условии их прикрепления к определенному внеклеточному матриксу. Многие же типы опухолевых клеток способны пролиферировать, не прикрепляясь к субстрату, например, в полужидкой среде.
Эти примеры показывают, что неопластические клетки приобретают способность генерировать внутри себя пролиферативные сигналы, в норме исходящие от внешних стимулов.
2) Пониженная чувствительность к рост-ингибирующим сигналам. Как известно, в организме существует множество антипролиферирующих сигналов, поддерживающих определеннное число клеток в каждой из тканей. Такие сигналы генерируются как секретируемыми растворимыми факторами (цитокинами) так и взаимодействиями клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом.
Трансформированные клетки при возникновении межклеточных контактов не останавливают свою прлиферацию, а продолжают делиться, еаползать друг на друга и образовывать очаги многослойного роста.Опухолевые клетки, как правило, значительно менее чувствительны к действию рост-ингибирующих цитокинов, факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета, кроме того, не останавливают свою пролиферацию при ДНК-повреждающих воздействиях или неблагоприятных условиях –недостатка пула нуклеотидов, гипоксии и т.д.
3)Отсутствие репликативного старения. Так, в культурах человеческих фибробластов в опыте, после 60-80 делений ( т.н. число Хейфлика) наблюдается необратимая остановка размножения клеток и их постепенная гибель. В опухолевых клетках наблюдается нарушение работы такого «счетно-ограничительного» механизма контроля репликации.
4) Ослабление индукции в них апоптоза. Апоптоз представляет собой активный механизм клеточного самоубийства, поддерживающий в оргнизме определенное число клеток и, кроме того, защищающий его от накопления аномальных клеточных вариантов. Уход от апоптоза резко повышает жизнесопосбность неопластических клеток, делает их менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям.
5) К важнейшим свойствам опухолевых клеток принадлежит и их способность стимулироватьнеоангиогенез. Это необходимое условие для дальнейшего роста
опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм. В противном случае они будут погибать.
6) Изменения морфологии и движения клеток. Они выражаются в нарушении формирования фокальных контактов и ухудшении прикрепления клеток к внеклеточному матриксу, дезорганизации системы активных микрофиламентов.
7) Способность к инвазии и способность к метастазированию. Метастазирование – наиболее опасное проявление опухолевой прогрессии, является основной причиной смерти онкологических больных. способность к метастазированию складывается из комплекса более простых признаков, таких как приобретение локомоторного фенотипа, способности стимулировать образование новых кровеносных и лимфатических сосудов, создавая тем самым пути эвакуации опухолевых клеток из первичного очага возникновение независимости от субстрата, повыление аопотоза и т.д. Появление каждого из этих свойств увеличивает метастатический потенциал клетки.
8) Нарушение клеточной дифференцировки, т.е.образование специализированных типов клеток, синтезирующих специфические белки. Особенно это ярко проявляется в гемобластозах ( клетки становятся как бы замороженными на различных стадиях созревания). Однако это свойство не является универсальным : во многих типах опухолей наблюдается сохранение способности к дифференцировке, причем в отличии от лейкозов созревание клеток не препятствует приобретению злокачественного фенотипа. Примером этого могут служить плоскоклеточный ороговевающий рак кожи и высокодифференцированные аденокарциномы толстой кишки, происходящие из незрелых клеток, которые сначала несколько раз делятся, а затем дифференцируются.
9) Генетическая нестабильность. Генетическая нестабильность опухолевых клеток базируется на уменьшении точости воспроизведения генетического аппарата, нарушениях механизмов репарации ДНК и изменениях регуляции клеточного цикла в поврежденных клетках. Это создает основу для постоянного возникновения и отбора все более злокачественных вариантов. Таким образом, генетическая нестабильность является двигателем неуклонной опухолевой прогрессии.
Очевидно, что канцерогенез – многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции размножения и миграции клеток, понижению их чувствительности к различным рост-супрессирующим сигналам, ослаблению индукции в них апоптоза, блокированию дифференцировки и т.д. Мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии.
Нарушение регуляции клеточного цикла. Оно лежит в основе таких важнейших свойств неопластической клетки как самодостаточность и пролиферативных сигналах (пониженная потребгность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации) и нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам. Кроме того, они в значительной степени определяют генетическую нестабильность и нарушения дифференцировки клеток.
Иммортализация клеток – приобретение ими бессмертия - отсутствие репликативного старения.
Согласно теломерной гипотезе прогрессивное укорочение теломер (концевых участков хромосом) приводит к тому, что они достигают какой-то критической минимальной длины, когда сенсорные системы начинают распознавать их как аномальные структуры ДНК и индуцировать остановку клеточного цикла. При нарушениях в сигнальных системах, детерминипующих остновку клеточного цикла, клетки с укороченными теломерами будут продолжать делиться, пока теломеры практически не исчезнут и перестанут выполнять свои функции, т.е. предотвращать рекомбинации и слипание хромосом. Тогда хромосомы потеряют свою целостность и наступит т.н. генетическая катастрофа.Отсутствие в опухолевых клетках человека репликационного старения (иммортализация) связано с включение специального механизма. В его основе лежит способность специфического фермента теломеразы достраивать недореплицированные теломерные повторы и поддерживать таким образом их постоянную длину.
Апопотоз вызывается различными сигналами, как физиологическими, так и нефизиологическими. Для опухолевых клеток характерны генетические изменения, ведущие к ослаблению обоих путей индукции апоптоза.
Генетическая нестабильность - это увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома. Важность этого признака для образования злокачественной опухоли связана с тем, что именно генетическая нестабильность, вместе с постоянно идущим отбором, обеспечивает накопление в одной клктке сразу нескольких мутаций в онкогенах, опухолевых супрессорах и других генах, придающих клетке совокупность необходимых для образования опухоли свойств.
Изменения не только на уровне генов, но и ремоделирование структуры хроматина.