КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

Общепризнано, что основным методом лечения рака прямой кишки является хирургический. Удаление или резекция органа с первичной опухолью одним блоком с регионарными лимфатическими узлами дает наилучшие результаты и считается стандартом лечения [7, 47, 81, 124, 125, 158, 160, 192, 236, 281, 300, 311, 339, 348, 354, 361].

В последние десятилетия XX века активно шли споры, которые полностью не прекратились и в настоящее время, относительно предоперационного или послеоперационного применения ЛТ. Главным аргументом сторонников послеоперационной ЛТ является точное стадирование новообразования (по патогистологическому заключению удаленного препарата), что позволяет объективно подходить к назначению ЛТ. Предоперационное же проведение ЛТ дает возможность воздействовать на хорошо оксигенированные ткани, которые более чувствительные к облучению, в отличие от деваскуляризированного во время операции ложа опухоли. В связи с отсутствием послеоперационного спаечного процесса, который нарушает нормальную синтопию органов брюшной полости, имеет место более низкая вероятность нежелательного облучения соседних с прямой кишкой органов.

Научные публикации, посвященные этой проблеме, представлены значительным разнообразием применяемых методик ЛТ. Основными являются интенсивно-концентрированные и дробно-фракционные пролонгированные методы ЛТ. Дополнение облучения ХТ (химиопрепараты применяются в этом случае как радиосенсибилизирующие средства) стало основанием для возникновения еще од- ного метода воздействия на злокачественную опухоль — химиолучевого.

В 80-е годы прошлого века Gastrointestinal Tumor Study Group (США) провела рандомизированное исследование, в котором оценивалось влияние на частоту местного рецидивирования и выживаемость ЛТ, ХТ и ХЛТ после операций по поводу резектабельного рака прямой кишки. Среди пациентов, которым проводили только хирургическое лечение, частота местных рецидивов была 55%(!), а в группе, где проводилась послеоперационная ХЛТ — 33%(!). Это позволило авторам сделать вывод, что послеоперационная ХЛТ у больных резектабельным раком прямой кишки снижает частоту местного рецидивирования. Также в группе ХЛТ в сравнении с группой только хирургического лечения была статистически значимо выше общая выживаемость [288]. В этом исследовании обращает на себя внимание поразительно высокая частота местного рецидивирования во всех сравниваемых группах. Этой же группой ученых было проведено еще одно исследование, где сравнивались пациенты, которым проводили в послеоперационном периоде только ЛТ и которым дополнительно после проведения ЛТ назначали ХТ 5- фторурацилом и семустином [212]. Частота местного рецидивирования была достоверно меньше в группе комбинированного лечения.

В 1980-1985 г.г. проведено многоцентровое рандомизированное исследование «Uppsala trial», в котором участвовал 471 пациент с резектабельным раком прямой кишки и сравнивалась эффективность предоперационной и послеоперационной ЛТ. Послеоперационная ЛТ переносилась значительно хуже, чем предоперационная. Около 50% пациентам в сроки до 6 недель нельзя было начинать ЛТ, в связи с наличием некупированных послеоперационных осложнений. Частота местного рецидивирования за 6-летний период после применения предоперационной ЛТ составила 12%, а послеоперационной — 21%. Различия в выживаемости в группах не было [264].

Одновременно с «Uppsala trial» в 1980 г. стартовало исследование «Stockholm I». До 1987 г. было рандомизировано 849 пациентов с резектабельной аденокарциномой прямой кишки. Целью исследования была оценка эффективности предоперационной крупнофракционной ЛТ (СОД 25 Гр). В среднем за 9летний период в группе предоперационной ЛТ местные рецидивы возникли у 14% пациентов, тогда как в группе хирургического лечения — 28%. Среди облученных пациентов была выше канцерспецифическая выживаемость, но была выше и послеоперационная летальность: 8% против 2% [98]. Высокая летальность в группе ЛТ была объяснена большим количеством пожилых пациентов, включенных в исследование. В связи с этим родилось новое исследование «Stockholm II», в котором исключались пациенты старше 80 лет. С 1987 по 1993 гг. было рандомизировано 557 пациентов с резектабельным раком прямой кишки в группы с предоперационной ЛТ СОД 25 Гр с последующей операцией в течение недели и с применением только хирургического метода лечения.

Еще одно крупное многоцентровое рандомизированое исследование Swedish Rectal Cancer Trial проведено в 1987-1990 г.г. Оно включало 1168 пациентов моложе 80 лет с резектабельным раком прямой кишки. В одной из групп проводили предоперационную ЛТ СОД 25 Гр с последующей операцией в течение одной недели, в другой — только хирургическое вмешательство. Спустя 5 лет местные рецидивы в облученной группе были у 11% в сравнении с 27% в группе хирургического лечения. В отличие от ранних исследований в Swedish Rectal Cancer Trial, предоперационная ЛТ не увеличила послеоперационную летальность: 4% против 3%. Хотя среди пациентов, которые облучались с применением методики параллельных встречных полей, в отличие от группы больных, у которых использовали трех- или четырехпольное облучение, послеоперационная летальность была статистически значимо выше: 15% против 3%. Кроме того, в облученной группе была улучшена 5-летняя общая выживаемость, которая достигала 58%, тогда как в группе только хирургического лечения — 48%. Это статистически значимое различие было во всех подгруппах по стадиям. Ранняя токсичность ЛТ проявлялась в повышении частоты ГСО со стороны промежностной раны после БПЭ — с 10% до 20%. Другие же ранние послеоперационные осложнения в группах сравнения встречались с одинаковой частотой [170, 171, 227].

В описанных выше исследованиях для хирургического лечения применялось традиционное выделение прямой кишки без применения инструментов для острой диссекции и без прямого визуального контроля [45]. В 1982 J.R. Heald установил, что удаление мезоректальной клетчатки вместе с опухолью в пределах собственной фасции прямой кишки приводит к уменьшению частоты местных рецидивов. С тех пор в течении десятилетий J.R. Heald, W.E. Enker и их соратники популяризировали технику ТМЭ, демонстрируя значительное снижение местного рецидивирования в результате применения только ТМЭ без нео- или адъювантной ЛТ [125, 126, 154-156, 159, 160, 311]. Так как все предыдущие исследования показывали эффективность предоперационной ЛТ в комбинации с традиционным хирургическим лечением, то появилась объективная необходимость в оценке результатов лечения рака прямой кишки с применением только ТМЭ и в комбинации ТМЭ с ЛТ. Dutch Colorectal Cancer Group взяла на себя руководство РКИ «TME Trial» (1996-1999 гг.).

Исследование проведенное German Rectal Cancer Study Group проходило в 1995-2002 гг. Сравнивались результаты предоперационной ХЛТ с послеоперационной ХЛТ у пациентов с местнораспространенными опухолями и оперированными с применением техники ТМЭ. В исследовании участвовали 421 пациент. Пятилетние местные рецидивы возникли у 6% пациентов в группе предоперационной ХЛТ, в сравнении с 13% в группе послеоперационной ХЛТ. Также был отмечен меньший токсический эффект после предоперационной ХЛТ. Как и в большинстве предшествовавших исследований, German Rectal Cancer Study Group не получила различия в выживаемости в сравниваемых группах [313, 314].

Целью Polish Rectal Cancer Trial была оценка преимуществ предоперационной ХЛТ для выполнения сфинктерсохраняющих операций в сравнении с предоперационным краткосрочным облучением. В исследование (1999-2002 г.г.) были включены 316 пациентов. Сфинктерсохраняющие операции удалось выполнить в 61% и 58% наблюдений. Предоперационная ХЛТ не привела к увеличению частоты сфинктерсохраняющих операций. Также не было статистически значимых различий в частоте местного рецидивирования, поздней токсической реакции и выживаемости. Тем не менее, две трети пациентов имели ухудшение аноректальной функции. Примерно 20% пациентов заявили, что аноректальные нарушения значительно повлияли на качество их жизни. Ранняя же токсичность была статистически значимо выше в группе ХЛТ ( 18,2% против 3,2%) [93, 94, 279].

Целью EORTC Radiotherapy Group Trial 22921 была оценка эффективности добавления ХТ к предоперационной ЛТ и использование послеоперационной ХТ. В 1993-2003 г.г. 1011 пациентов с клинической стадией T3-T4 резектабельного рака прямой кишки были рандомизированы в четыре группы. Не было никакого различия в общей выживаемости между группами, получавшими ХТ до операции и после операции. Пятилетняя общая выживаемость для всех четырех групп составила 65,2%, а 5-летняя частота местных рецидивов была 8,7% , 9,6% и 7,6% в группах, получавших химиотерапию до и после операции. В группе, где химиотерапия не проводилась, частота местных рецидивов достигла 17,1%. Поздними побочными эффектами были диарея, которая зарегистрирована у 9,6% наблюдений. Среди 522 пациентов, которым были выполнены сфинктеросохраняющие операции, 9% сообщили о недержания кала, причем двоим из них потребовалась колостомия. У 5,9% пациентов развилась стриктура анастомоза. Тем не менее, никакого различия в частоте побочных эффектов среди четырех групп не было [87, 261].

В 1998-2005 гг. проведено еще одно многоцентровое рандомизированное исследование «MRC CR07/NCIC-CTG C016 trial», мотивацией которого были значительные положительные изменения в хирургии рака прямой кишки и гистопатологической оценке препарата, что требовало пересмотра роли ЛТ. В исследовании участвовало 1350 пациентов, которые были рандомизированы в две группы: с проведением короткого курса предоперационной ЛТ (25 Гр за 5 фракций) и с первоначальным выполнением операции с последующим отбором пациентов с вовлеченной ЦГР для проведения послеоперационной ХЛТ (45 Гр за 25 фракций с одновременной химиотерапией 5-фторурацилом). Местный рецидив в группе предоперационной ЛТ развился в 4,4% наблюдений против 10,6% в группе сравнения. Кроме того, в группе предоперационной ЛТ была статистически значимо выше безрецидивная выживаемость — 77,5 % против 71,5 %. Общая же выживаемость различий не имела [318].

В 2008 году опубликован Кокрановский обзор, целью которого была оценка эффективности предоперационной ЛТ при локализованном резектабельном раке прямой кишки и сравнение предоперационных и послеоперационных режимов облучения. В аналитический обзор включили 19 РКИ, опубликованных с 1966 по 2006 годы. Мониторировались общая и канцерспецифическая смертность, системное и местное рецидивирование. Оценивали биологически эффективную дозу облучения, методику ЛТ и эффективность ТМЭ. Среди пациентов, которым применялась предоперационная ЛТ, частота местного рецидивирования статистически значимо была ниже. Также была ниже общая смертность, но незначительно. Пациенты, получавшие СОД > 30 Гр и многопольную методику облучения, имели преимущество в отношении частоты местного рецидивирования перед пациентами, подвергшихся только хирургическому лечению. Но у пациентов, получавших предоперационную ЛТ, значительно чаще развивались ГСО со стороны таза и промежностной раны, поздние токсические осложнения в виде недержания стула и газов или эвакуаторные нарушения и сексуальные дисфункции. Девять исследований сравнивали предоперационную ЛТ и операцию с другой неоадьювантной или адьювантной терапией. Полученные данные не показали улучшения общей выживаемости и частоты применения сфинктерсохраняющих операций при использовании ХЛТ или селективной послеоперационной ЛТ. ХЛТ обеспечивала еще большее снижение частоты местного рецидивирования, независимо от ее проведения до операции или после. Не было различия в результатах в зависимости от интервалов между проведением ЛТ и оперативным вмешательством (2 недели против 8 недель). На увеличение частоты выполнения сфинктерсохраняю- щих операций оказывало статистически значимое влияние внутриполостное облучение [360]. Еще один Кокрановский обзор, опубликованный в 2013 году, посвящен сравнению эффективности ХЛТ с только ЛТ для стадии II и III резекта- бельного рака прямой кишки. Анализировались 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость, 5-летнее местное рецидивирование, отдаленное метастазирование, патогистологически полный ответ, клинический ответ, сохранение функции сфинктера, послеоперационная летальность и осложнения. В мета-анализ были включены 5 исследований. Добавление ХТ к предоперационной ЛТ значительно увеличило токсичность III и IV степени и незначительно повлияло на общее количество осложнений, тогда как никаких различий не наблюдалось в послеоперационной летальности и частоте НА. По сравнению с предоперационной ЛТ, предоперационная ХЛТ значительно увеличила частоту полного патологического ответа, хотя это не привело к повышению частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций. Частота местных рецидивов за 5-летний период была значительно ниже после ХЛТ по сравнению с только ЛТ. Не было статистически значимых различий в 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Между тем, авторы обзора отмечают, что влияние предоперационного комбинированного химиолучевого лечения на функциональные результаты и качество жизни не полностью понятны и должны быть рассмотрены в будущих исследованиях [112].

Развитие ранних и поздних токсических побочных эффектов ЛТ стало предпосылкой для проведения исследований, направленных на выявление факторов, способствующих более тщательному отбору пациентов для проведения ЛТ. Известно, что риск развития местного рецидива в основном зависит от качества хирургического вмешательства, стадии заболевания и расстояния от края опухоли до ЦГР [37, 47, 295, 348]. Если первый фактор связан с подготовкой хирургов и уровнем лечебного учреждения, то достоверную информацию о двух других факторах можно получить лишь после ПГИ препарата, что помогает в прогнозировании развития заболевания и планировании адъювантной терапии. Изменить же тактику дооперационного лечения и объем оперативного вмешательства уже невозможно. Обладание информацией еще в дооперацонном периоде о факторах риска развития местного рецидива позволило бы выделять группы пациентов с «неблагоприятным» прогнозом, проводить им неоадъювантную терапию и планировать адекватный объем операции [16]. На сегодняшний день МРТ — единственный метод визуализации, позволяющий относительно точно проводить дооперационное стадирование рака прямой кишки. Результаты анализа исследовательской группы MERCURY показали высокую степень совпадения результатов МРТ диагностики с результатами гистологических срезов удаленного препарата. Авторами были определены критерии «неблагоприятного» прогноза или факторы риска развития местного рецидива: 1) расстояние от опухоли до собственной фасции прямой кишки 1 мм и менее; 2) наличие экстрамуральной сосудистой инвазии; 3) глубина инвазии опухоли в мезоректум за пределы мышечной стенки на расстояние 5 мм и более; 3) наличие инвазии опухоли за пределы внутреннего сфинктера при нижнеампулярной локализации новообразования (=