Епідеміологічний нагляд за хіміорезистентним туберкульозом

Лікарська резистентність ускладнює лікування туберкульозу. Зокрема, лікування пацієнтів із множинною лікарською резистентністю (з резистентністю до ізоніазиду й рифампіцину), є довгим, дорогим і вимагає використання препаратів, які створюють важкі побічні реакції.

В 1994 році ВООЗ розробила глобальну ініціативу епіднагляду за резистентністю до протитуберкульозних препаратів. Вона мала ґрунтувалася на спостереженнях, але дані були нерепрезентативними, не було стандартизації методів лабораторій і отриманих клінічних даних і, отже, результати були ледь порівнянними й значущими. Тоді ВООЗ запропонувала загальні принципи й стандартні методи по епіднагляду за резистентністю до протитуберкульозних препаратів.

Європейські системи ешднагляду за резистентністю до протитуберкульозних препаратів. Проби на лікарську стійкість проводяться в більшості країн Європи, але не всі країни мали національні референс-лабораторії, які б проводили експертизи, навчання, дослідження й контроль якості. Не було системи реєстрації випадків захворювання на туберкульоз, в т.ч. хіміорезистентний.

Мета епіднагляду за резистентністю до протитуберкульозних препаратів:

■ Оцінка й поліпшення якості лікування туберкульозу. Епіднагляд за резистентністю до протитуберкульозних препаратів дозволяє визначити про минуле й нинішнє використання протитуберкульозних препаратів у країні.

■ Аналіз тенденцій в області резистентності до препаратів дозволяє відслідковувати успіхи й недоліки національної програми контролю за туберкульозом в часі.

Стандартні схеми лікування є найкращою профілактикою резистентності до лікарських препаратів, результати епіднагляду за резистентністю є корисними для визначення дій необхідних для впровадження стандартних схем або поліпшення їхнього використання, наприклад, шляхом поліпшення призначення або видачі лікарських препаратів, ведення хворого або дотримання пацієнтом запропонованого лікування.

■ Ідентифікація груп населення з високим ризиком резистентності до препаратів з метою визначення дій для запобігання розвитку й передачі резистентного туберкульозу.

■ Збір інформації про недавню передачу туберкульозу. На місцевому рівні, спостереження більше, ніж одного випадку з однаковими типами резистентності до препаратів, особливо в пацієнтів, які раніше не одержували протитуберкульозне лікування й у яких туберкульозна інфекція приблизно недавня (наприклад у дітей або в пацієнтів з імунодефіцитом) може бути індикатором появи епідемії.

Для підтвердження передачі інфекції застосовують звичайну методику відстеження контактів, яку можна доповнити, де це можливо методикою фінгерпрінтінга (дослівно «відбитків пальців», англ.: fingerprinting) ДНК штамів.

На міжнародному (європейському) рівні система епіднагляду за резистентністю до протитуберкульозних препаратів має додаткові цілі:

♦ Порівняння між різними країнами рівнів і тенденцій резистентності до препаратів, що дозволить виявити країни, яким найбільше вдався контроль лікарської резистентності й вивчити їх досвід, і навпаки.

♦ Визначення груп населення з високим ризиком резистентності до препаратів, однаковими у декількох країнах з метою координації зусиль для контролю цього явища.

Визначення. Лікарська чутливість визначається в лабораторії на штамах комплексу Mycobacterium tuberculosis. Результати виражаються як "резистентні" до й "чутливі" для кожного обстеженого специфічного препарату (варто уникати "проміжних" результатів).

Монорезистентність - це резистентність до одного антимікобактеріального препарату.

Полірезистентність - це резистентність щонайменше до двох антимікобактеріальних препаратів й більше.

Мультирезистентність або множинна лікарська резистентність - це резистентність до ізоніазиду (Н) і рифампіцину (R) з або без резистентності до інших антимікобактеріальних препаратів.

Програма контролю якості в лабораторії включає дві основні частини:

1) внутрішній контроль якості, що стосується всіх видів досліджень у лабораторії, щоб спостерігати вірогідність і репродуктивність результатів і перевірити досвідченість лаборантів; це дозволяє лабораторіям оцінити свої здатності порівнюючи їхні результати з отриманими в інших лабораторіях результатами.

2) зовнішній контроль якості - це перевірка Референс-лабораторією з мікробіологічної діагностики туберкульозу або лабораторією аналогічного або вищого рівня іншої адміністративної території (перехресний зовнішній контроль якості), який стосується всіх видів досліджень у лабораторії, щоб спостерігати вірогідність і репродуктивність результатів і перевірити досвідченість лаборантів. Це дозволяє лабораторіям оцінити свої здатності порівнюючи їхні результати з отриманими в інших лабораторіях результатами.

Первинна резистентність - це резистентність у пацієнта, що страждає від активного туберкульозу після інфікування сталою хіміорезистентною мікобактерією туберкульозу.

Придбана резистентність - це резистентність, що виникає в пацієнта під час лікування як наслідок переважання у популяції резистентних мутантів мікобактерій туберкульозу.

Реальна частота первинної та набутої резистентності не може бути точно визначена. Рекомендується використання показників епіднагляду резистентності відповідно до таких визначень.

Початок лікування - це орієнтовна дата для повідомлення про випадок туберкульозу. Він повинен бути також орієнтовною датою для епіднагляду за резистентністю до протитуберкульозних препаратів (для пацієнтів, які не почали лікування після постановки діагнозу; наприклад, у випадку посмертної діагностики орієнтовною датою буде дата постановки діагнозу).

Для пацієнтів, що одержували раніше лікування, новий початок лікування беруть до уваги тільки тоді, якщо даний випадок відповідає національним критеріям для повторного повідомлення.

Зважаючи на те, що хронічні хворі або хворі, які не піддаються лікуванню з інтермітуючим перебігом захворювання не повинні повторно повідомлятися. Рекомендується сповіщати про таких пацієнтів тільки один раз протягом одного календарного року.

Пропорція резистентності до препаратів на початку лікування - це

співвідношення тих випадків туберкульозу, у яких мікобактерії туберкульозу були резистентні до препарату або до комбінації препаратів на початку лікування, до всіх підтверджених (культурально позитивних) випадків, про які повідомлено протягом одного календарного року. Серед пропорцій резистентності до препаратів на початку лікування пропорція резистентності до ізоніазиду (Н) і рифампіцину (R), а також пропорція мультирезистентності (множинної лікарської резистентності) є дуже важливою.

Пропорція резистентності до препаратів на початку лікування в пацієнтів, що раніше отримували протитуберкульозне лікування є зазначене вище співвідношення, що розраховане серед пацієнтів, які отримували раніше протитуберкульозне лікування. Лікування, яке проводилося раніше, визначається як лікування протягом одного або більше місяців комбінацією протитуберкульозних препаратів і виключає профілактичну хіміотерапію.

Пропорція резистентності до препаратів на початку лікування в пацієнтів, які раніше ніколи не отримували протитуберкульозне лікування є зазначене вище співвідношення, яке розраховане серед пацієнтів, які ніколи раніше не одержували протитуберкульозне лікування (як визначено вище) або одержували лікування менше одного місяця.

Показник хворобливості мультирезистентності (або множинної лікарської резистентності) є кількість хворих на туберкульоз, які виділяють збудники із множинною лікарською резистентністю, що виділені у будь-який час протягом календарного року й розділене це число на загальну кількість населення.

Лабораторні методи дослідження. Слід робити проби на лікарську чутливість, використовуючи один з декількох методів для визначення стійкості до протитуберкульозних препаратів, а саме:

♦ метод пропорцій на середовищі Левенштейна-Єнсена або на середовищі Мідлбрука 7Н10,

♦ радіометричний метод пропорцій,

♦ коефіцієнт резистентності або метод абсолютних концентрацій.

Для цілей епіднагляду швидкість методу не є основним критерієм, хоча можна рекомендувати швидкі проби на лікарську чутливість для клінічних цілей і цілей охорони здоров’я.

Якщо використовують метод пропорцій, то резистентність визначають тоді, коли, як мінімум, один відсоток колоній, що виросли при критичних концентраціях відповідного антимікобактеріального препарату.

Незалежно від обраного методу визначення чутливості

антимікобактеріальних препаратів до мікобактерій туберкульозу,

обов’язковою є запровадження програми внутрішнього і зовнішнього контролю якості. Збіг результатів не менше 90 % щодо кожного препарату повинен бути досягнутий між національною референс-лабораторією та місцевими лабораторями. На міжнародному рівні вірогідність і порівнянність національних результатів повинні бути перевірені аналогічною програмою перевірки супранаціональною (наднаціональною) лабораторією.

Епіднагляд за резистентністю до препаратів на початку лікування. Система повинна оцінювати регулярно пропорцію резистентності до ліків на початку лікування у всіх підтверджених і сповіщених випадках туберкульозу (з позитивним посівом культури). Всі лабораторії зобов’язані повідомляти про всі штами комплексу Mycobacterium tuberculosis і слід звітряти ці дані з даними клініцистів не пізніше, як до трьох місяців. Крім того, зараз рекомендується лабораторіям повідомляти про результати проб на лікарську стійкість для всіх цих штамів. В обох випадках слід повідомляти про результати одночасно з результатами посіву культури на єдиному бланку повідомлення або на окремому бланку, але слід використовувати однаковий код ідентифікації.

Варто включити в епіднагляд за резистентністю до протитуберкульозних препаратів тільки результати дослідження штамів, які виділені із зразків отриманих на початку лікування (для пацієнтів, які не почали лікування).

Звірку лабораторних даних і даних протитуберкульозних диспансерів щодо резистентності слід робити на місцевому, регіональному або національному рівнях на підставі прізвища, імені та по батькові (ПІБ) хворого або іншого розпізнавального елемента (коду хворого тощо), залежно від ресурсів країни й законодавства.

Де неможливо організувати таку систему, альтернативними варіантами можуть бути:

■ Проведення репрезентативних досліджень за певний період часу, яке слід регулярно повторювати, щоб оцінити тенденції. Репрезентативність цього національного або обласного дослідження повинна бути забезпечена відповідною випадковою (рандомізованою) вибіркою.

■ Організація системи дозорного дослідження за допомогою не випадкової (не рандомізованої) вибірки лабораторій або центрів контролю за туберкульозом. Однак результати, що отримані при такій системі, не є репрезентативними й географічне порівняння їх неможливе.

Необхідна інформація. Дані від лабораторій про проби на лікарську стійкість повинні включати як мінімум таку інформацію:

• Повне прізвище, ім’я по батькові (ПІБ) хворого або інший розпізнавальний елемент.

• Дата взяття зразка біологічного матеріалу.

• Окремі результати для кожного антимікобактеріального препарату, пріоритетним є епіднагляд за чутливістю за ізоніазидом (Н) і рифампіцином (R), тому що ці препарати є найбільш сильнодіючими й повсюдно включаються в стандартні схеми протягом обох фаз. Чутливість до стрептоміцину (S) і етамбутолу (Е) і, де це можливо, до піразинаміду (Z) також може бути включена в систему епіднагляду.

• Дата початку лікування (або дата діагностики).

• Місце проживання.

• Стать.

• Вік на початку лікування (або діагностики).

• Країна народження пацієнта.

• Анамнез захворювання (попереднього епізоду туберкульозу).

• Локалізація захворювання.

• Результати посіву культури й бактеріоскопії мокротиння.

Аналіз даних. Пропорція резистентності до ліків на початку лікування серед загального числа підтверджених випадків і окремо серед пацієнтів, які ніколи не одержували протитуберкульозне лікування й серед пацієнтів, які одержували протитуберкульозне лікування раніше варто показати

протягом календарного року.

Пропорція резистентності до препаратів у пацієнтів, які раніше одержували протитуберкульозне лікування віддзеркалює більшою мірою неадекватне лікування (набуту резистентність). Однак можна підозрювати поєднання первинної та набутої резистентності, тому що пацієнти могли бути інфіковані резистентними мікобактеріями туберкульозу на початку їх попереднього лікування.

Пропорція резистентності до препаратів у пацієнтів, які раніше ніколи одержували протитуберкульозне лікування віддзеркалює ступінь поширеності резистентних мікобактерій туберкульозу у суспільстві та є найкращим покажчиком первинної резистентності. Аналіз результатів у пацієнтів, у яких анамнез захворювання залишається неясним, варто проводити й представляти окремо.

З епідеміологічної точки зору важливим є знання типів резистентності штамів, які циркулюють зараз у суспільстві. Це можливо визначити, вивчаючи штами отримані в маленьких дітей, для яких очевидно, що інфекція туберкульозу виникала недавно. Однак одержання достатньої кількості штамів від маленьких дітей, хворих на туберкульозом, не завжди можливо. Проте, щоб скласти деяке уявлення про зміну типів резистентності в часі, можуть бути визначені пропорції резистентності у вікових групах у даному календарному році в пацієнтів, які ніколи не одержували протитуберкульозне лікування і які народилися в досліджуваній країні. Зважаючи на те, що молодші пацієнти були інфіковані в середньому значно пізніше від літніх пацієнтів, тенденції по віку дають непряму інформацію про розвиток резистентності до препаратів у часі. Однак, спостережувана тенденція не точно відображає тенденцію у календарному році, тому що пацієнти могли бути інфіковані в різні періоди часу протягом всього свого життя.

Через те, що пацієнти іноземного походження імовірніше є більш інфікованими мікобактеріями туберкульозу, що резистентні до ліків, аніж пацієнти країни, то варто виділяти окремо результати проб на лікарську чутливість у пацієнтів іноземного походження.

Результати випадків туберкульозу легенів з позитивною бактеріоскопією мокротиння повинні бути представлені окремо від результатів інших випадків. Це полегшує міжнародні порівняння через те, що на міжнародному рівні проводять епіднагляд за лікарською резистентністю насамперед стосовно випадків туберкульозу легенів з позитивною бактеріоскопією мокротиння.

Епіднагляд за мультирезистентністю (або множинною лікарською резистентністю). Мультирезистентність може розвиватися під час курсу лікування й може бути відсутньою під час повідомлення про захворювання. Крім того, випадки туберкульозу, що резистентний до багатьох препаратів можуть залишатися заразними протягом довгого періоду часу без повторної їх реєстрації.

Отже, епіднагляд за лікарською стійкістю на початку лікування враховує тільки частину випадків резистентних до багатьох антимікобактеріальних препаратів. Щоб оцінити загальне число випадків туберкульозу резистентного до багатьох препаратів у суспільстві, тобто хворобливість випадків

мультирезистентного туберкульозу, необхідна особлива система епіднагляду за мультирезистентністю.

Система епіднагляду за множинною лікарською резистентністю повинна включати всіх пацієнтів, у яких повідомлялося щонайменше про резистентість від одного до багатьох антимікобактеріальних препаратів протягом календарного року, незалежно від того, чи зразок був узятий на початку чи лікування ні.

Клінічні дані можуть бути отримані за допомогою зв’язку з реєстрацією за повідомленням випадків туберкульозу або за допомогою окремого опитувальника. Варто одержувати клінічну інформацію щонайменше один раз на рік.

Детальна інформація про попереднє лікування й про лікарську чутливість першого зареєстрованого штаму пацієнта дозволить відрізняти первинну від придбаної резистентності.

Епіднагляд за мультирезистентністю дозволяє щорічно оцінювати хворобливість випадків туберкульозу із мультирезистентністю, тому що бактеріологічні обстеження для таких випадків проводяться повторно (щонайменше один раз на рік).

Отже, епіднагляд за резистентністю до протитуберкульозних препаратів повинен бути невід’ємною частиною боротьби проти туберкульозу й повинен бути впроваджений у країнах, у котрих є ресурси. Відповідність методів досліджень у лабораторіях, у яких забезпечена якість досліджень і адекватні методи епіднагляду є обов’язковими для порівняння на міжнародному рівні й моніторингу поліпшення боротьби проти туберкульозу в Європі.

8.5.2.