Механізми уникнення вірусами імунної відповіді

Співіснування вірусу та імунокомпетентного хазяїна вимагає встановлення балансу між швидкістю реплікації вірусу та його елімінацією з організму, що в результаті й забезпечує виживан­ня обох видів.

Імовірність перетворення гострої інфекції на персистентну пов'язують із віком, фізіологічним станом макроорганізму, коінфі- куванням, що, можливо, індукує імунологічну толерантність. Наприклад, аренавіруси, деякі ретровіруси, вірусна діарея ВРХ і класична чума свиней становлять особливу проблему, пов'язану з трансплацентарним інфікуванням і тривалим виділенням вірусу новонародженим за відсутності ефективного імунітету. У багатьох випадках толерантність пов'язана не з В-клітинами, а з тим, що Т-клітини значною мірою не реагують на вірус, тобто обумовлена клональною анергією або утворенням супресорних Т-лімфоцитів.

Для вірусів з невеликими геномами (пікорнавіруси, міксові- руси й ретровіруси) характерна постійна зміна будови поверх­невих глікопротеїнів, що дозволяє їм уникати розпізнавання імунними клітинами.

Віруси з великим геномом (поксвіруси, герпесвіруси та аденовіруси) синтезують найрізноманітніші білки, які специфічно впливають на їх розпізнавання та на спрямовану проти них дію ефекторних функцій імунітету.

Таким чином, ДНК-віруси використовують різноманітні механізми, які дозволяють їм збільшувати час ефективної реплі­кації та поширення вірусних часток.

Механізми уникнення вірусом імунної атаки в цілому можна поділити на кілька груп.

1. Реплікація без цитопатогенної дії. Аренавіруси та ханта- віруси, наприклад, викликають хронічні інфекції в гризунів без загибелі клітин, у яких вони розмножуються. Інфекція зазвичай не супроводжується помітними змінами в організмі.

2. Латентна непродуктивна інфекція непермісивних клітин. Вірус може розмножуватись продуктивно в клітинах одного типу, а латентність установлюється в інших ділянках організму. Герпес- віруси в латентному стані містяться в нервових гангліях або В-лімфоцитах, а продуктивно розмножуються й викликають гострі ураження в епітеліальних клітинах слизових оболонок. Пермісив- ність клітин може залежати від стадії їх диференціації або активації. Наприклад, папіломавіруси інфікують базальні клітини епітелію на початку диференціації, але утворюють інфекційні віріони лише в диференційованих кератиноцитах.

3. Часткова експресія вірусних генів. Латентність вірусів може підтримуватись обмеженою експресією генів. Протягом латентної інфекції деякі віруси, такі як герпесвіруси, експресу- ють лише ранні гени, необхідні для підтримки латентності. Під час реактивації, яку часто стимулюють імуносупресія та/або дія цитокінів або гормонів, повний вірусний геном транскрибу­ється знову. Така стратегія протягом латентного стану захищає вірус від усіх імунних механізмів організму.

4. Уникнення розпізнавання компонентами гуморального імунітету, наприклад за рахунок зміни імунодомінантних епі- топів поверхневих білків вірусу. У цьому випадку вірус посилює продукування FcR у інфікованих клітинах, що сприяє прискоре­ній елімінації циркулюючих вірусоспецифічних антитіл. Крім того, мутації вірусних антигенних детермінант (імунодомінант­них епітопів) можуть призводити до уникнення вірусом дії гу­моральної імунної відповіді.

Деякі віруси здатні пригнічувати систему комплементу. Відомо, що активований комплемент викликає прямий лізис віріонів і як опсонін полегшує фагоцитоз. Наприклад, вірус віспи корів секретує білки, які здатні взаємодіяти із С4Ь (завдяки тропності), інгібують класичний шлях активації комплементу. Вірус простого герпесу має глікопротеїн, який, зв'язуючись із С3Ь, інгібує класичний і альтернативний шляхи активації комплементу.

5. Особлива локалізація вірусу в організмі, яка захищає його від дії імуноцитів і антитіл (табл. 4.9):

• поширення вірусу в організмі без етапу виходу його з клітини - міграція міжклітинними містками (вірус герпесу);

• через формування симпластів і синцитіїв - лентівіруси, морбі- лівіруси й герпесвіруси (ЦМВ) викликають злиття мембран клітин, забезпечуючи передавання вірусного геному від клітини до клітини та уникаючи впливу гуморальних імунних механізмів хазяїна;

• тривала персистенція в недосяжних для антитіл органах (аденовірус - у мигдаликах, віруси герпесу - у нервових клітинах чутливих гангліїв трійчастого нерва або дорзальних гангліях, тому що латентно інфіковані нейрони не синтезують вірусні білки, не експресують МНС-молекули, необхідні для розпізнавання);

• проникнення в дочірні клітини при поділі.

Таблиця 4.9

Сайти встановлення латентної інфекції

ЛБ - лімфома Беркітта, ГЦК - гепатоцелюлярна карцинома, НФК - назо- фарингіальна карцинома, ПСПЕ - підгострий склерозуючий паненцефаліт, СНІД - синдром набутого імунодефіциту.

6. Перешкоджання клітинному імунітету, наприклад за рахунок пригнічення презентації вірусних пептидів, а також пригнічення активності натуральних кілерів. Віруси, які блоку­ють експресію антигенів MHC класу I в інфікованих клітинах (гострі вірусні інфекції, у нормі не схильні до хронізації та три­валої персистенції в організмі хазяїна), здатні викликати потуж­ну НК-відповідь, оскільки відсутні ліганди (тобто МНС-І-білки) для їх інгібуючих рецепторів.

Віруси, які не інгібують MHC класу I або, навпаки, стиму­люють його експресію в інфікованих клітинах (начебто пода­ють сигнал НК-клітинам - "Я свій"), тим самим забезпечують виживання інфікованої клітини.

7. Пригнічення реалізації ефекторних функцій, наприклад експресії цитокінів, а також апоптозу інфікованих клітин.

8. Зміна антигенних детермінант - шифт і дрейф вірусу грипу, наявність типів, субтипів, квазівидів у організмі (часто одночасно) при ВІЛ-інфекції.

9. Вірусне маскування - мімікрія.

10. Інфікування імунокомпетентних клітин і порушення їх функцій: серед ДНК-геномних вірусів - віруси герпесу, гепатиту В, віспи, адено-, поліомо-, папіломо-, парвовіруси; серед РНК-геномних - віруси грипу, кору, червоної висипки, поліомієліту, ретровіруси. У результаті пригнічення або пору­шення функцій імуноцитів установлюється персистентна інфек­ція, хоча в організмі циркулює достатня кількість віруснейтралі- зуючих антитіл. Чутливість Т-клітин до вірусів корелює з їх мітотичним циклом. До активації відповідним антигеном, представленим макрофагом або АПК, Т-лімфоцити перебувають у Go-фазі клітинного циклу. У такому стані вони непермісивні для більшості вірусів. Наприклад, віруси грипу, кору, поліоміє­літу, герпесу, ротавіруси, а особливо ВІЛ, пригнічують імунні реакції Т-лімфоцитів, перешкоджають їх стимуляції. ВІЛ викли­кає масовану деструкцію Т-хелперів, віруси герпесу та кліщово­го енцефаліту призводять до збільшення кількості Т-супресорів.

Усі вказані стратегії використовуються вірусами для забез­печення продукування нового вірусного покоління та його поширення до інших сприйнятливих хазяїв.

Таким чином, вивчення механізмів індукції імуносупресії, іншими словами, уникнення імунного нагляду, допоможе зрозуміти аспекти різних ланцюгів імунної системи, створити ефективні засоби специфічної профілактики й поліпшити імунотерапію лікування вірусних інфекцій.

Узагальнення. Контроль над персистуючими вірусами - це тонкий баланс між імунними механізмами хазяїна та іму- носупресорними механізмами, які призводять до тривалого конфлікту між вірусом та імунною системою. Відкриття того, як віруси уникають або модулюють імунну чутливість, не тільки висвітлює складну природу вірусної персистенції, але також підкреслює важливість специфічних імунорегуля- торних механізмів. Віруси еволюціонували разом зі своїми хазяями й набували гени, які дозволяли їм адаптуватись до змін імунної системи (табл. 4.10).

Відомо, що при порушеннях імунного статусу вірусна інфекція розвивається частіше та характеризується тяжчим перебігом, що пов'язано з недостатністю імунітету або надлишковою імунною реакцією. Механізми імунопатології при вірусних інфекціях різно­манітні та включають як відповідь на персистуючий антиген, так і неадекватну регуляцію вірусоспецифічної імунної відповіді.

Таблиця 4.10

Інтерференція вірусних компонентів з механізмами імунного захисту

Закінчення табл.

Герпесвіруси, віруси гепатитів В та С, ВІЛ не тільки персистують, але й репродукуються в клітинах імунної системи, обумовлюючи загибель або зниження функціональної активності цих клітин, що сприяє розвитку вторинних імунодефіцитних станів, підтримуючи тривалу персистенцію. Отже, виникає своєрідне "порочне коло".

Незважаючи на інтенсивне дослідження механізмів противі­русного імунітету за останні 70 років, багато проблем (як у випадках самолімітуючих, персистентних і хронічних вірусних інфекцій) на даний час ще не розв'язані. Це обумовлено:

• надзвичайним різноманіттям видів і варіантів вірусів, їхньою високою мінливістю;

• зі зменшенням рівня захворюваності раніш поширених інфекцій (кір, червона висипка, паротит тощо) створюється ніша, яка заповнюється менш актуальними хворобами;

• збільшенням прошарку людей, які мають той чи інший імунодефіцитний стан: діти з ВІЛ-інфекцією, онкопатологією, реципієнти трансплантатів, люди, у яких розвивається вторинний імунодефіцит унаслідок перенесених інфекцій або дії несприятли­вих факторів: радіації, токсичних хімічних сполук тощо.

Найповніше постінфекційний і поствакцинальний імунітет вивчений при кору, поліомієліті, ВІЛ-інфекції, гепатитах В та С, грипі А. При багатьох як нових (герпес шостого - восьмого типів, лихоманка Західного Нілу, гепатит G, геморагічні ли­хоманки Ласса та Ебола), так і давно відомих (сказ, кліщовий енцефаліт, натуральна віспа) інфекціях інформація з цьому питання досить незначна. Разом з тим розуміння етіологічної та патогенетичної ролі вірусів при гематологічних, онкологі­чних, алергічних, аутоімунних, імунодефіцитних, кардіовас- кулярних, гінекологічних і ендокринологічних захворюваннях стрімко прогресує. Природно, що це висуває на перший план задачу інтенсифікації наукових досліджень, як у галузі фун­даментальної вірусології, так і стосовно конкретних завдань діагностики, розробки засобів імунотерапії та імунопрофілак­тики вірусобумовлених захворювань.