6.3.1. Хіміотерапія

Хіміотерапія злоякісних пухлин передбачає застосування лікарських засобів синтетичного чи природного походження з метою незворотного пошкодження проліферації злоякісних клітин. Ос­кільки найхарактернішою ознакою протипухлин­них препаратів є їх антимітотична дія (здатність по­рушувати розмноження клітин), вони отримали та­кож назву цитостатиків.

Історія хіміотерапії злоякісних пухлин почина­ється з 40-х років нинішнього сторіччя, коли з'я­вились повідомлення про досягнення об'єктивної регресії деяких форм злоякісних пухлин, зокрема хвороби Годжкіна, за допомогою препарату син­тетичного походження азотіприту (міжнародна назва— мехлоретамін). З того часу арсенал про­типухлинних препаратів значно розширився, зро­сла їх ефективність. Вони стали важливими, а при гемобластозах — єдиними засобами лікування ге-

нералізованих форм злоякісних пухлин. При дея­ких локалізаціях злоякісних новотворів хіміоте­рапія зумовлює одужання хворих, при інших— збільшує тривалість життя.

А. Пухлини, які можуть бути вилікувані за Допомогою тільки хіміотерапії.

Тип пухлин.............................. Відсоток вилікування

Пухлини трофобласта:

При локальних процесах......................................... 90

При дисемінованих............................................... до 60

2. Гостра лімфобластна лейкемія ........................... 75

3. Хвороба Годжкіна................................................... 80

4. Негоджкінські лімфоми (діти)................................ 60

5. Дифузна гістіоцитарна лімфома........................... 50

6. Лімфома Беркітта..................................................... 50

7. Пухлини яєчка........................................................... 90

Б. Пухлини, які виліковуються за Допомогою аД'ювантної хіміотерапії.

Тип пухлин.............................. Відсоток вилікування

1.

2. Остеогенна саркома................................................ 65

3. Рабдоміосаркома...................................................... 70

В. Пухлини, при яких вДається отримати повну регресію процесу і збільшити тривалість життя хворих завДяки хіміотерапії.

1. Рак грудної залози

2. Дрібноклітинний рак легені

3. Гостра мієлобластна лейкемія

4. Негоджкінські лімфоми

5. Рак простати

6. Волосатоклітинна лейкемія

7. Хронічна гранулоцитарна лейкемія

Г. Пухлини, при яких вДається отримати повну та часткову регресію, з помірним збільшенням тривалості життя хворих.

1. Множинна мієлома

2. Рак яєчників

3. Ендометріальна карцинома

4. Нейробластома

5. Рак товстої кишки.

6. Рак печінки.

Д. Пухлини, які Дають мінімальну віДповіДь на станДартну хіміотерапію без

збільшення тривалості життя хворих.

1. Недрібноклітинні форми раку легені.

2. Пухлини голови та шиї.

3. Рак шлунка.

4. Рак підшлункової залози.

5. Рак шийки матки.

6. Меланобластома шкіри.

7. Пухлини кори наднирників.

8. Саркома м'яких тканин.

Цитостатичні препарати стали важливим еле­ментом комплексного лікування онкологічних хво­рих, доповнюючи і розширюючи можливості хі­рургії та променевої терапії.

На практиці апробовано понад 50 протипух­линних препаратів. З огляду на вже визначену або можливу дію та походження цитостатичні препа­рати поділяються на кілька груп:

1. Алкілуючі препарати (гексаметилмеламін, дибромдульцитол, іфосфамід, мехлоретамін, мел- фалан, мієлобромол, бусульфан, тіотепа, хлорам- буцил, циклофосфамід).

2. Структурні аналоги метаболітів або антиме­таболіти (6-меркаптопурин, метотрексат, тіогуанін, фторафур, 5-фторурацил, цитарабін).

3. Протипухлинні антибіотики (доксорубіцин, епірубіцин, дактиноміцин, карміноміцин, мітомі- цин, олівоміцин, пепломіцин, даунорубіцин).

4. Препарати рослинного походження (етопо- зид, вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорельбін, таксол, теніпозид).

5. Ферменти (L-аспарагіназа).

6. Різні синтетичні препарати:

а) похідні сечовини (гідроксисечовина, карму- стин, ломустин, нітрозометилсечовина, семустин).

б) комплексні сполуки платини (цисплатин, карбоплатин).

в) похідні метилгідразину (прокарбазин, да- карбазин);

г) інші цитостатики (мітоксантрон— синтетич­ний антрациклін, проспідин, спіробромін).

7. Гормони та інгібітори гормонів:

а)естрогени (синестрол, фосфоестрол або

хонван, хлортріанізен, етинілестрадіол, поліестра- діол-фосфат).

б) андрогени (тестостерону пропіонат, медро- тестерону пропіонат, метилтестостерон);

в) антиестрогени (тамоксифен, тореміфен);

г) антиандрогени (флутамід, ципротерон аце­тат);

д) інгібітори ароматази (аміноглютетимід);

е) прогестини (оксипрогестерону капронат, медроксипрогестерону ацетат, депо-провера);

є) кортикостероїди;

ж) антагоністи лютеїнізуючого гормону (бузе- релін, гозерелін).

Протипухлинна активність алкілуючих цитос­татиків зумовлена їхньою здатністю вступати в хі­мічні зв'язки з різноманітними біологічними струк­турами, які мають надмір електронів, з так званими нуклеофільними центрами. У результаті утворю­ються карбонатні іони, які зв'язують азот гуаніну в сьомому положенні, з'являються поперечні зв'язки з азотистими основами ДНК. У реакції вступають сульфгідрильні, фосфатні та аміногрупи нуклеїно­вих кислот, білків. Із периферичної крові алкілуючі агенти зникають вже протягом кількох хвилин пі­сля внутрішньовенного введення і значною мірою накопичуються в активно проліферуючих нор­мальних тканинах (кістковий мозок, печінка, епі­телій травного каналу, селезінка) та в пухлині. Ви­явлено найбільшу хімічну спорідненість згаданих препаратів з нуклеїновими кислотами. Блокуються процеси, які відбуваються з використанням енергії АТФ— фосфорилювання нуклеотидів. Сильна шкід­лива дія алкілуючих агентів виявляється під час їх взаємодії одночасно з двома нуклеофільними центрами біологічних субстратів. Препарати цієї групи пошкоджують структуру мітохондрій, зміню­ють проникність клітинних мембран, порушують гліколіз та дихання клітин.

На основі вивчення бактеріальних факторів росту та механізму бактеріостатичної дії сульфа­ніламідів розроблено концепцію про незамінні, або життєво важливі, метаболіти — речовини, які беруть участь у вузлових для життєдіяльності клі­тини біосинтетичних процесах. Виявлено, що між структурно близькими речовинами існує функці­ональний антагонізм, оскільки вони здатні вступа­ти в конкурентні взаємозв'язки. Структурні анало­ги метаболітів назвали антиметаболітами. Клітини не мають контрольного апарату для порівняльно­го аналізу структурної ідентичності двох близьких за будовою речовин. У випадку антиметаболітів останні засвоюються клітиною і включаються в складні біосинтетичні процеси, але не в змозі ви­конувати природну функцію метаболіту, що зу­мовлює припинення поділу та загибель клітини.

Антибіотики — це фізіологічно активні речо­вини переважно мікробного походження, які здатні вибірково пригнічувати життєдіяльність жи­вих об'єктів. Найхарактернішою ознакою проти­пухлинних антибіотиків є їх взаємодія з нуклеїно­вими кислотами, насамперед з ДНК клітини, вна­слідок чого порушується матрична активність ДНК під час реплікації та транскрипції. Деякі антибіоти­ки спричинюють поодинокі розриви ДНК або зши­вають окремі їх ділянки, утворюють з ДНК комп­лекси, які блокують просування відповідних фер­ментів уздовж ДНК-матриці.

Алкалоїди барвінку рожевого— вінкристин та вінбластин — порушують метаболічний шлях від глутамінової кислоти до сечовини та від глутаміно- вої кислоти до циклу лимонної кислоти. Вони ак­тивно взаємодіють з білками клітини, зокрема ту- буліном мікротрубочок веретена, що зумовлює затримку поділу клітин у метафазі. Подібним є ме­ханізм дії на веретено алкалоїдів епіподофіліну.

У нормальних клітинах аспарагінова кислота належить до групи замінних амінокислот і синте­зується на основі глутаміну та аспартової кислоти. Фермент аспарагіназа гідролізує аспарагін до ас- партової кислоти та аміаку і тому зменшує рівень позаклітинного аспарагіну. У пухлинних клітинах, зокрема лімфоїдного походження, відзначається недостатність аспаргін-синтетази, тому вони зму­шені використовувати для біосинтезу аспаргінову кислоту екстрацелюлярного походження.

Протипухлинна дія препаратів групи похідних сечовини пов'язана з їх попередніми метаболічни­ми перетвореннями в клітинах, внаслідок чого ут­ворюються сполуки, які здатні до реакції алкілу­вання. На відміну від класичних алкілуючих цитос­татиків, похідні сечовини реагують із більшою кількістю нуклеофільних центрів у молекулах нук­леїнових кислот. Утворюються розриви та зшивки ДНК, пригнічуються процеси репарації ушкодже-

них ділянок. Подібно діють комплексні сполуки платини.

Отже, терапевтичний ефект переважної біль­шості протипухлинних препаратів зумовлений їх впливом на різні етапи біосинтезу та функції нук­леїнових кислот. Протипухлинні препарати вияв­ляють свою цитостатичну дію на фракцію тих пух­линних, а також нормальних клітин, які інтенсивно діляться. Якщо з певних причин пухлинні клітини перестають ділитися, то вони стають нечутливими до дії цитостатичних препаратів.

Як відомо, мітотичний цикл— це інтервал по­між двома послідовними поділами клітини, який складається із чотирьох фаз: пресинтетичної (G₁), синтетичної (S), премітотичної (G₂) та власне по­ділу, або фази мітозу (М). Виявлено, що найчутли- вішою до дії протипухлинних препаратів є синте­тична фаза мітотичного циклу, а також межа пе­реходу пресинтетичної фази в синтетичну.

Залежно від особливостей дії на мітотичний цикл протипухлинні препарати поділяються на дві великі групи: фазоспецифічні та фазонеспеци- фічні. До першої групи належать препарати, які діють переважно на певну фазу мітотичного цик­лу: вінкристин, вінбластин, теніпозид, метотрексат, цитарабін. Другу групу препаратів утворють ті, які свою цитостатичну дію реалізують одночасно в різних фазах мітотичного циклу: більшість алкілу- ючих препаратів та протипухлинних антибіотиків, похідні нітрозометилсечовини, 5-фторурацил, цис- платин, прокарбазин.

Загальнобіологічні та медичні аспекти проти­пухлинної хіміотерапії.

Ріст пухлини здійснюється за рахунок клітин, які активно діляться. Вони утворюють так званий проліферативний пул пухлини. Зі збільшенням її маси питома вага клітин, які діляться, зменшується, а пропорційно зростає питома вага клітин, які пе­ребувають у фазі мітотичного спокою (G₀). Дія переважної більшості цитостатиків поширюється виключно на клітини, які перебувають у мітотич­ному циклі. Ті ж з них, які втратили здатність до поділу, є резистентними до цитостатиків. Клінічні дані також свідчать, що цитостатична терапія най­ефективніша при пухлинах з високою мітотичною активністю та коротким часом подвоєння маси пухлини, зокрема при лейкемії, лімфомах, дрібно­клітинному раку легені.

Час від моменту виникнення пухлини до її клінічного прояву становить кілька місяців або й років. Хоча преінвазивний рак вміщує 10²...10³ клітин, або 1 мкг пухлинної тканини, при пере­важній більшості злоякісних новотворів їх діагнос­тика можлива при кількості пухлинних клітин в організмі в межах 10⁹ (1 г тканини). Пухлинне на­вантаження на рівні 10¹³ клітин, що відповідає масі пухлинної тканини близько 10 кг, вже несу­місне з життям.

До цитостатичного лікування вдаються пере­важно при дисемінованих формах пухлинного процесу. Оскільки терапевтичний ефект цитоста- тичної терапії зворотно пропорційний масі пух­линної тканини, то її доцільно застосовувати при невеликих розмірах процесу, а також попередньо проводити так зване циторедуктивне лікування— зменшення пухлинного навантаження шляхом ра­дикального або паліативного хірургічного втру­чання, променевої терапії.

Можливість знищення пухлинних клітин зростає із збільшенням дози цитостатичних препаратів. До­вільне збільшення разової дози препарату призво­дить безпосередньо до появи гострої токсичності, оскільки сучасні цитостатики мають невеликий те­рапевтичний інтервал. Водночас зниження разової дози протипухлинного препарату зменшує ефектив­ність лікування. Це зумовлює необхідність застосу­вання у хворих оптимальних доз цитостатиків.

Вибір способу цитостатичного лікування кож­ного конкретного хворого є індивідуальним і

грунтується на детальній характеристиці патоло­гічного процесу, його чутливості до препаратів, характеристиці препарату або їх комбінацій, оцін­ці загального стану хворого.

Характеристика патологічного процесу містить дані про його первинну локалізацію та морфологіч­ну будову, ступінь поширення та розміщення метас­тазів, величину пухлинного навантаження на орга­нізм, характер попереднього спеціального лікування.

При однаковій локалізації первинної пухлини ефективність хіміотерапії може залежати від особливостей морфологічної будови пухлини та її метастазів. Метастази можуть мати іншу гісто­логічну будову, ніж первинна пухлина, так звана прогресія процесу. Частіше метастази є більш чут­ливими до цитостатиків, ніж первинна пухлина. На ефективність хіміотерапії вливає характер ло­калізації метастазів. Високочутливими до лікування є метастази пухлини в м'які тканини, лімфатичні вузли, відносно резистентними— метастази в кіст­ки, печінку, легені, резистентними — у головний мозок. Чим більшим є пухлинне навантаження на організм, тим менша ефективність цитостатичного лікування. Попередньо застосовані променева те­рапія та хіміотерапія можуть змінити, частіше по­слабити, чутливість пухлини до цитостатиків.

Для лікування хворого вибираються тільки ті цитостатичні препарати, ефективність яких щодо певної пухлини доведено на практиці. При наяв­ності декількох ефективних препаратів перевагу надають найефективнішому, а при однаковій їх протипухлинній активності — найменш токсично­му. Разову дозу цитостатичних препаратів визнача­ють із розрахунку на площу поверхні тіла або на кілограм маси.

При одночасному застосуванні кількох проти­пухлинних препаратів ефективність лікування ви­ща, ніж при монохіміотерапії або поетапному вве­денні окремо кожного препарату. При чутливих до цитостатиків пухлинах саме перший курс ліку­вання визначає його віддалені результати. Тому першочергово застосовуються найефективніші те­рапевтичні схеми з ретельним дотриманням реко­мендованих разових доз цитостатиків, ритму та способу їх введення, інтервалів між курсами та циклами лікування.

Характеристика хворого містить інтегральну оцінку його загального стану за шкалою ВООЗ (табл. 6.1), функції життєво важливих органів та систем, насамперед гемопоезу, діагностику су­путніх захворювань та латентних процесів.

Основним методом медикаментозного ліку­вання онкологічних хворих є комбінована хіміоте­рапія, або поліхіміотерапія. Цей метод передбачає одночасне або послідовне, в межах одного курсу або циклу, застосування кількох цитостатиків, ко­жен з яких повинен бути активним при даній ло­калізації пухлини, але водночас мати різний ме­ханізм дії на молекулярному та клітинному рівнях, а також різний спектр токсичної дії.

Найбільшого поширення набув цикловий ін- термітуючий спосіб комбінованої хіміотерапії, тобто проведення коротких циклів лікування з їх обов'язковим повторенням через певні проміжки часу. Тривалість перерви між циклами хіміотерапії вибираються таким чином, щоб за цей час наста­ло відновлення можливих пошкоджень у нор­мальних тканинах та органах. Відомо, що репара­ція пошкоджень у клітинах відстає в часі та інтен­сивності від аналогічних процесів у нормальних тканинах. Тому кожен наступний цикл хіміотерапії поглиблює пошкодження в пухлині і ніби заново діє на нормальні структури.

Курсовий спосіб комбінованої хіміотерапії відрізняється від циклового інтермітуючого тим, що лікування є тривалим і не передбачається пе­рерви для репарації пошкоджень у нормальних тканинах та органах. Разові дози цитостатиків, спосіб і ритм їх введення визначають терапевтич­ним протоколом, а тривалість лікування обмежена моментом появи побічної дії препаратів.

Важливою передумовою високої ефективно­сті та зведення до мінімуму побічної дії протипух­линної терапії є врахування факторів, які вимага­ють проведення корекції разової дози цитостатиків або негайного припинення лікування. Це стосується насамперед показників гемопоезу, функціональ­ного стану нирок, печінки. Наприклад, при зниженні числа лейкоцитів у периферичній крові до 2,5x10⁹... 3,9x10⁹/n, а тромбоцитів до 75x10⁹...90x10⁹/n разову дозу більшості цитостатиків необхідно змен­шити на 50%. Якщо число лейкоцитів у крові мен­ше 2,5x10⁹^, а тромбоцитів — менше 75x10⁹^, хіміотерапію негайно припиняють.

Подібна корекція разових доз цитостатиків здійснюється при збільшенні в крові рівня креа-

тиніну, сечовини, білірубіну. Зниження функції ни­рок, печінки, інших органів і систем до III—IV сту­пеня за класифікацією ВООЗ та Міжнародного протиракового союзу є протипоказом до лікуван­ня цитостатиками.

Ад'ювантна хіміотерапія передбачає застосу­вання цитостатичних препаратів після радикально­го хірургічного лікування з метою ліквідації мікро- метастазів злоякісної пухлини, які залишилися піс­ля радикальної операції. Кінцева мета такого лікування — збільшення тривалості життя хворих, зокрема, періоду без клінічних проявів хвороби. Ад'ювантна хіміотерапія виявилася ефективною при пухлині Вільмса, деяких м'якотканинних сар­комах у дітей, остеосаркомах, раку грудної зало­зи, шлунка. Для такого лікування використовують­ся лише ті цитостатики та схеми комбінованої хі­міотерапії, які є високоефективними при лікуванні дисемінованих форм пухлин конкретної локаліза­ції. Доцільно враховувати індивідуальну чутливість пухлини до цитостатиків на основі даних лабора­торного дослідження (онкобіограм).

Неоад'ювантна хіміотерапія — спосіб лікуван­ня онкологічних хворих переважно на стадіях ло- кально-регіонарного поширення патологічного процесу, коли на першому етапі застосовується цитостатична терапія, ефективність якої впливає на доцільність та характер проведення після ради­кальних операцій ад'ювантної хіміотерапії.

Неоад'ювантна хіміотерапія передбачає такі етапи лікування: 1. Первинна або індукційна хіміо­терапія з подальшою клінічною та морфологічною оцінкою її ефективності. 2. Як основний етап ліку­вання— радикальна операція, рідше— промене­ва терапія. 3. Заключний етап— ад'ювантна тера­пія— цитостатична, променева, гормональна або обгрунтована відмова від нього в тих випадках, коли патологічний процес виявляється резистен­тним до названих видів лікування.

Ефективність неад'ювантної хіміотерапії впер­ше була продемонстрована у хворих на остео- генні саркоми. Віддалені п'ятирічні результати ліку­вання із застосуванням неад'ювантної хіміотерапії були кращими, ніж комбінації радикальних опе­рацій з ад'ювантною хіміотерапією.

Залежно від шляхів введення цистостатиків в організм хворого розрізняються системна та ло- кально-регіонарна хіміотерапія. Системна хіміоте­рапія передбачає введення препаратів через рот, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, рідше рек­тально або підшкірно. Препарати проникають у циркулюючу кров і розподіляються по всьому ор­ганізму. На жаль, рівень захоплення та фіксації цитостатиків пухлиною рідко має перевагу над нормальними тканинами з високим рівнем міто­тичної та метаболічної активності. Тому при сис­темних способах протипухлинної хіміотерапії рідко вдається уникнути побічної дії ліків на нор­мальні структури організму.

Табл. 6.1

Характеристика загального стану хворого за шкалою ВООЗ

Локальна цитостатична терапія передбачає нанесення ліків у формі мазей чи розчинів безпо­середньо на поверхню пухлини або їх введення в серозні порожнини (плевральну, черевну), спин­номозковий канал, просвіти сечового міхура.

До регіонарної хіміотерапії зараховують спо­соби інфузійного та перфузійного підведення ци­тостатиків через артеріальні та лімфатичні судини безпосередньо до органа, в якому розташована пухлина.

Згідно з рекомендацією комітету експертів ВООЗ, розрізняють чотири ступені об'єктивного ефекту при хіміотерапії солідних форм злоякісних пухлин:

1. Повна регресія — зникнення усіх об'єктив­но зареєстрованих уражень.

2. Часткова регресія— зменшення розмірів усіх або окремих (за умови відсутності прогресу­вання інших) об'єктивно зареєстрованих вогнищ на 50% та більше.

3. Стабілізація — зменшення розмірів усіх або окремих вогнищ патологічного процесу менш ніж на 50% при відсутності нових уражень або збіль­шення наявних вогнищ не більш ніж на 25%.

4. Прогресування — збільшення розмірів усіх або окремих вогнищ патологічного процесу на 25% та більше або поява нових уражень.

Тривалість повної регресії відраховується від дати її появи до моменту прогресування хвороби. Тривалість часткової ремісії відраховується від першого дня лікування, яке дало ефект, до мо­менту появи перших ознак прогресування хворих. Суб'єктивний ефект хіміотерапії оцінюється за змі­ною загального стану хворого, зменшенням або ліквідацією больового синдрому, зміною маси тіла.

Сучасним протипухлинним препаратам влас­тива обмежена вибіркова дія. Їх терапевтичний індекс дуже низький і в кращому випадку не пе­ревищує 5, тоді як для ліків, які застосовуються при хіміотерапії інфекційних захворювань, він ста­новить 100 і навіть більше. На сьогодні ми не ма­ємо протипухлинного препарату, позбавленого токсичної дії. Є багато класифікацій такої дії на організм хворих, наприклад, тератогенна, канце­рогенна, токсична. З практичних міркувань ми зу­пиняємося лише на тих випадках токсичної дії ци­тостатиків, які можуть загрожувати життю хворих і обмежувати проведення самого лікування.

Значна кількість протипухлинних препаратів чинить місцевоподразнюючу дію і спричинює ток­сичні дерматити, запальні інфільтрати та некрози підшкірної жирової клітковини, флебіти, тромбо­флебіти, флебосклерози, асептичні цистити, серо- зити, нейропатії, блювоту.

Широкою за спектром є системна токсична дія цитостатиків. На першому місці за частотою та значенням— мієлодепресія (лейкопенія, тромбо­цитопенія та їх комбінації), анемія, гіпоплазія та аплазія кісткового мозку. Останні два ускладнення є смертельно небезпечними для хворих. Практич­но всі цитостатики, за винятком аспарагінази, блео- міцину, вінкристину та проспідину, можуть викли­кати різний ступінь мієлодепресії. Найчастіше це спостерігається при хіміотерапії алкілуючими пре­паратами, протипухлинними антибіотиками.

На другому місці за частотою та значенням— диспептичний синдром: анорексія, нудота, блю­вання, діарея, пошкодження епітелію травного ка­налу від афтозного стоматиту, езофагіту до вираз­ково-некротичних змін. Найчастіше пошкодження травного каналу спостерігається при хіміотерапії антиметаболітами, протипухлинними антибіотика­ми. Дуже важкою для хворих буває блювання піс­ля застосування цисплатину, а також таких цитос­татиків, як дакарбазин, похідних нітрозометилсе- човини, прокарбазину.

Більшість протипухлинних препаратів, особ­ливо алкілуючих, спричинює пригнічення репро­дуктивної функції як у чоловіків, так і в жінок. Ці зміни зворотні, але для їх нормалізації необхідно досить багато часу.

Токсичне ураження шкіри викликають багато цитостатиків, але для хворих найбільш емоційно несприятливим є випадіння волосся— алопеція. Це ускладнення трапляється при хіміотерапії док- сорубіцином, циклофосфамідом, дактиноміцином, мітоміцином, блеоміцином, рослинними алкалої­дами. Воно також має зворотний характер.

Крім зазначених ускладнень, для низки проти­пухлинних препаратів характерна токсична дія на окремі органи та тканини: нейротоксична дія спостерігається при лікуванні вінкристином, він- бластином, прокарбазином, деякими антимета­болітами; кардіотоксична дія притаманна доксо- рубіцину, карміноміцину; легенева токсичність— блеоміцину, бусульфану, циклофосфаміду, метот­

рексату; гепатотоксична дія— циклофосфаміду, бу- сульфану, антиметаболітам; нефротоксична дія— цисплатину, метотрексату; пошкодження підшлун­кової залози— аспарагіназі; порушення коагуля­ції— аспарагіназі, мітраміцину.

Всі перераховані ускладення обмежують про­ведення хіміотерапії і в ряді випадків можуть спри­чинити смерть хворих.

З іншого боку, саме на боротьбі проти побіч­них ефектів хіміотерапії зосереджені пошуки ба­гатьох клініцистів протягом останніх років. Розгля­немо це на прикладі такого поширеного побічно­го ефекту, як нудота і блювання.

Саме цей побічний ефект багатьма хворими оцінюється, як найнеприємніший наслідок лікуван­ня і нерідко навіть зумовлює припинення хіміоте­рапії (цитостатик цисплатин має чи не найпотуж­нішу з усіх відомих людству речовин еметичну дію). До того ж блювання дає дуже важке мораль­не відчуття приниженості, суттєво погіршує якість життя. Тривалий час (принаймні до середини 80-х років) вважалося, що проведення хіміотерапії не­можливе без нудоти і блювання. Звідси й імідж вкрай жорстокого лікування, який дотепер має протипухлинна хіміотерапія в уяві широкої гро­мадськості. З іншого боку, власне в цій галузі в 90-х роках досягнуто значного поступу— доволі детально розкрито фізіологічні механізми нудоти і блювання, що, своєю чергою, дало можливість досягти великих успіхів у їх профілактиці та ліку­ванні. Иарешті, підхід до розв'язання цієї пробле­ми є яскравим свідченням дуже важливої риси су­часної медицини — гуманізації лікування. Иині проблема підтримки задовільної якості життя он­кологічного хворого важить не менше, ніж бо­ротьба з самим злоякісним процесом. Тому про­відні фармакологічні фірми приділяють пошукам засобів поліпшення якості життя хворих не меншу увагу, ніж розробці самих цитостатиків.

Основними ланками здійснення блювотного рефлексу є:

• детектори, подразнення яких викликає блю­воту;

• ефектори, через які запускається комплекс фі­зіологічних процесів, що супроводжують блювоту;

• координуючий («блювотний») центр;

• хімічні медіатори.

До найголовніших детекторів належать хемо­рецептори шлунково-кишкового каналу та три­герної зони мозку, яка анатомічно міститься в ді­лянці каудальної частини дна IV шлуночка (area postrema). Area postrema завдяки своїй локалізації здатна сприймати подразнення як з крові (бо роз­міщена перед гемато-енцефалічним бар'єром), так і зі спинно-мозкової рідини (завдяки близькос­ті до шлуночкового простору). Подразнення ре­цепторів шлунково-кишкового каналу передається через структури блукаючого нерва (n.vagus) в ядра одинокого шляху (Nucleus tractus solitarii) довгас­того мозку, хоча частина волокон досягає безпо­середньо area postrema. Блювотний рефлекс ко­ординується з «блювотного» центру. Останній є радше фізіологічним (а не анатомічним) поняттям і включає низку структур (в т.ч. area postrema, ядра блукаючого нерва). Вказаний центр регулює ді­яльність ефекторів, внаслідок якої виникає акт блювоти і ті процеси, що його супроводжують (нудота, гіперсалівація, ретроперистальтика, тахі­кардія, скорочення м'язів грудної і черевної сті­нок, пригнічення шлункової секреції та моторики).

Важливою ланкою в механізмі блювоти є хі­мічні медіатори, які специфічно подразнюють від­повідні рецептори. До них належать, зокрема, ацетилхолін та гістамін (при хіміо- та радіотерапії ці медіатори мають відносно невелике значення), дофамін та 5-гідрокситриптамін (5-НТ, серотонін). Як засвідчили дослідження останніх років, особ­ливо велике значення в блювоті при терапії онко­логічних хворих має серотонін. Цей медіатор ут­ворюється з незамінимої амінокислоти триптофану і в найвищих концентраціях міститься в ентеро- хромафінних клітинах слизового шару тонкої кишки (майже 90% серотоніну всього організму). Серотонін спричинює різносторонні фізіологічні впливи, причому часто залежно від концентрації протилежного характеру (звуження і розширення судин, прискорення і сповільнення серцевого ритму, а також сонливість, біль, депресію, нудоту і блювоту). Дуже важливим досягненням нейрофі­зіології було встановлення функціональної неод­норідності серотонінових рецепторів. У 1986 ро­ці прийнято класифікацію 5-НТ рецепторів, яка розділяє їх на кілька груп (5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃ і т.д.). У другій половині 80-х років з'ясувалося, що аферентні структури блукаючого нерва як у тон­

кій кишці, так і в головному мозку містять 5-НТ₃ рецептори.

Все сказане дає можливість зобразити цілісну картину здійснення блювотного рефлексу при хіміо- чи радіотерапії (рис. 6.1). Ці види лікування звільняють значні кількості серотоніну з ентеро- хромафінних клітин тонкої кишки. Серотонін ак­тивує аферентні нервові закінчення блукаючого нерва. Збудження передається в «блювотний» центр, який координує весь цей фізіологічний процес. Разом з тим, малоймовірно, що серотонін безпосередньо впливає на хеморецептори голов­ного мозку (в area postrema), бо швидко розкла­дається в плазмі крові і не може в значних кон­центраціях досягнути ЦНС.

Антиеметична терапія спрямована на блокаду рецепторів дофаміну (зокрема, D₂) і 5-НТ₃-ре- цепторів. Широке застосування знайшли анта­гоністи рецепторів дофаміну, серед яких назвемо метоклопрамід (церукал), який застосовується в дещо вищих, ніж звичайно, дозуваннях. Встанов­лено, що механізмом дії високих доз метоклоп- раміду є блокада не тільки дофамінових (D₂), але і 5-НТ₃-рецепторів.

Дуже активні дослідження у пошуку засобів для селективної блокади 5-НТ₃-рецепторів, які проводилися у 80-х роках, призвели до появи в клінічній практиці принципово нової групи меди­каментів, які нині називають «сетронами» (зокре­ма, ондансетрон, тропісетрон). Ці медикаменти від­крили нову еру в антиеметичній терапії при раку.