Современные представления о канцерогенезе и патогенетических механизмах развития рака гортани.

В 70-е годы 20 века в составе высокоонкогенных вирусов были открыты особые последовательности нуклеотидов, получивших название - онкогены. Оказалось, что роль опухолеродных вирусов заключается в способности вносить выделенные гены в генетический аппарат нормальных клеток.

Протоонкогены всегда присутствуют в любой нормальной клетке. В эмбриональный период они обеспечивают условия для интенсивного размножения и нормального развития организма, в постэмбриональном периоде большая их часть оказывается в репрессированном состоянии, остальные обеспечивают лишь периодическое обновление клеток [115]. Белковые продукты протоонкогенов - онкобелки, являются основным пусковым компонентом в цепи событий, приводящих к клеточной пролиферации.

В нормальных клетках протоонкогены контролируются генами- супрессорами (антионкогенами), являющимися частью системы репарации структуры ДНК. Функция системы репарации заключается в распознавании и восстановлении мутированных и измененных участков ДНК. Если же, по каким-то причинам, репарационно-восстановительная система не справляется и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программа апоптоза.

Явление апоптоза открыл в 1972 году J. Kerr (от греч apoptosis- опадание), определив его как запрограммированную гибель клетки. Таким способом осуществляется удаление клеток, чье выживание нежелательно: чужеродных, дефектных клеток с поломками в генетическом аппарате.

Программа апоптоза регулируется геном-супрессором р53, который кодирует выработку онкобелка р53.При повреждении в структуре ДНК, ген р53 активируется и блокирует клеточный цикл, в результате восстанавливается поврежденный участок ДНК, либо запускается апоптозный каскад. При мутации-инактивации гена р53, повышается количество белка мутированного типа - mt p53, при этом не происходит запуска апоптоза, а клетки с поврежденными ДНК сохраняются. Обнаружение мутированного mt p53 является неблагоприятным признаком, такие опухоли отличаются устойчивостью к лучевой терапии.

Другой группой протоонкобелков, участвующих в регулировании апоптоза являются белки группы bax. Часть белков этого семейства является индукторами апоптоза, а часть ингибиторами. Соотношение количества различных форм онкобелков группы bax и р53 определяет судьбу клетки - жизнь или смерть [20].

Пусковым механизмом канцерогенеза является активация онкогенов и инактивация антионкогенов в результате мутаций, которые происходят под действием самых различных канцерогенных факторов - вирусных, химических, физических, физико-химических и др. Экспрессия онкогенов в опухолевых клетках на стадии предрака, как правило, опережает наступление морфологической атипии клеток [160].

Для возникновения злокачественной опухоли необходимо наличие мутаций как минимум в 4-5 генах. Тогда как доброкачественные могут развиться при мутации в 1-2 генах [221].

В настоящее время доказана многостадийность канцерогенеза. Принято выделять 3 фазы: инициация, промоция и прогрессия. Нарушения генотипа клетки происходят уже в первую фазу, вследствие чего она переходит к предрасположенному к трансформации состоянию. В фазу промоции под действием промотера (канцерогены, гормоны, поваренная соль, некоторые лекарственные вещества) происходит превращение инициированных клеток в опухолевые с последующим отбором клона жизнеспособных опухолевых клеток.

регуляторных белков, клеточных рецепторов, происходит упрощение антигенных свойств опухоли [20].

Согласно теории прогрессии опухолей, которая была разработана L. Floulds в 1969 г. на основе экспериментальной онкологии происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли, повышение ее злокачественности и метастазирование за счет необратимого качественного изменения одного или нескольких свойств неоплазии [48, 65].

В жизни опухоли условно выделяют стадию инвазии, которая в свою очередь проходит три фазы и стадию метастазирования. В первую фазу инвазии опухоли происходит снижение концентрации адгезивных молекул, повышается отрицательный заряд клеток за счет снижения количества ионов кальция на их поверхности. Все это приводит к ослаблению контактов между клетками, с другой стороны - усиливается экспрессия молекул, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и интегриновых рецепторов, служащих для прикрепления клеток к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - коллагенам, фибронектину, ламинилу.

Во второй фазе инвазии происходит деградация экстрацеллюлярного матрикса протеолитическими ферментами, секретируемыми опухолевыми клетками. Так освобождается путь для инвазии.

В третью фазу инвазии происходит передвижение опухолевых клеток в зону деградации при помощи продуктов деградации - фибронектина и ламинила. Затем весь процесс повторяется.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, она также сопровождается определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли, направленными на обеспечение распространения опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы [48].

Значительная часть клеток злокачественной опухоли может исключаться из пролиферативного пула и находиться в фазе покоя. Причиной снижения темпов роста опухоли может быть и гибель клеток

вследствие апоптоза и некроза, из-за воздействия иммунологических факторов и недостаточного кровоснабжения. Доля некротизированных клеток растет по мере увеличения размеров опухоли [91].

Дальнейшее развитие опухоли сопровождается метаболическими нарушениями в организме. В их основе лежат нарушения, обусловленные непрямым воздействием новообразования: дисбалансом обменных процессов, иммунных конфликтов «опухоль-организм», эктопическим образованием гормоноподобных полипептидов, которые в норме не продуцируются. Эти симптомы связаны с появлением опухоли и исчезают после ее удаления.

Анализируя литературные данные о канцерогенезе можно сделать вывод, что имеющиеся диагностические методы позволяют выявлять онкологический процесс только на заключительной - необратимой стадии канцерогенеза, при уже имеющейся клеточной атипии. Молекулярные изменения в клетке на стадии предрака, составляющие при раке гортани от нескольких месяцев до нескольких лет, остаются недоступными для современных диагностических методов [90].

На сегодняшний день сложно прогнозировать течение онкологического заболевания и осуществлять контроль эффективности лечения. Остается актуальной проблема поиска методов, позволяющих определить активность опухолевого процесса, что может служить объективным критерием для определения тактики лечения. В связи с этим, в своих исследованиях по диагностике, оценке эффективности терапии больных раком гортани, мы использовали новую диагностическую технологию - морфологию неклеточных тканей организма - Литос-систему, которая позволяет наблюдать патологический процесс на любой стадии развития на уровне молекулярных взаимодействий.

1.3.