5.3.2. Изучение канцерогенеза, индуцируемого минеральными волокнами

, продолжается главным образом в эпидемиологическом аспекте, в направлении многократной констатации по существу давно уже известных фактов. Основ-ному же вопросу – выяснению механизма этого вида онкогенеза – длительное время не уделялось должного внимания.

Один из возможных подходов к решению поставленной задачи вытекает, как нам представляется, из идей, развитых выше при формировании концепции полимерного канцерогенеза. При этом наиболее принципиальным является наше положение: асбестовые и другие минеральные волокна причастны к собы-тиям канцерогенеза лишь постольку, поскольку они служат объектом атаки различных фагоцитов, в том числе макрофагов, продуцирующих в качестве оружия в борьбе с чужеродным телом различные АФК (Лю, Шайхутдинов, 1989, 1991). В дополнение к приведённым в этих работах фактам можно привести теперь и другие. Например, крокидолит индуцирует генерацию АФК полиморфноядерными лейкоцитами. Верапамил (ингибитор кальциевых кана-лов) и стауроспорин (ингибитор NADPH-оксидазы) тормозили указанную генерацию, а цитохалазин В (ингибитор фагоцитоза), напротив, усиливал её. Поэтому сделан вывод: индуцированная крокидолитом генерация АФК опреде-ляется взаимодействием с клеточной поверхностью, при котором происходит поступление внеклеточного кальция и активация NADPH-оксидазы в плазма-тической мембране полиморфонуклеаров (Ishizaki et al., 1997).

Как известно, роль макрофагов в лёгких и брюшной полости животных и человека, где обычно оседают и накапливаются волокна минералов, выполняют соответственно клетки стенок альвеол (лёгочные макрофаги) и брюшины (пери-тонеальные макрофаги).

В связи со сказанным интересны следующие данные (Hansen, Mossman, 1987). К культуре макрофагов, выделенных из лёгкого крыс и хомячков, добав-ляли наряду с цитохромом с нетоксичные концентрации таких волокнистых частиц, как крокидолит, эрионит, сепиолит, стекловолокно. О количестве обра-зующегося супероксида судили по снижению концентрации цитохрома с в при-сутствии или отсутствии SOD. Оказалось, что при отношении длины волокна к диаметру > 3:1, выход супероксида из указанных макрофагов существенно повышался; он также усиливался, если до этого уже был инициирован каким-то другим фактором.

Относительно мелкие и округлой формы частицы минералов, по-видимому, всё же захватываются макрофагами. Более крупные и длинные частицы «неу-добны» для фагоцитоза, к тому же они, как известно, очень стойки к окисли-тельным воздействиям. Считают, например, что наибольшую опасность для возникновения мезотелиом вызывает экспозиция к волокнам асбеста диаметром < 0,25 мкм и длиной > 5 мкм (Wagner, 1984). Сходные данные получены при исследовании влияния размера искусственных и натуральных минеральных волокон на хемилюминесцентный ответ макрофагов человека. Показано, что такое свечение вызывают волокна длиной > 6 мкм и толщиной < 1,8 мкм независимо от их состава, а сам факт высвобождения О макрофагами явля-ется неспецифической реакцией их на различные виды волокон, зависящей от размера последних (Ohyama et al., 2001).

Очевидно, рассеянные в лёгком минеральные волокна провоцируют обра-зование локальных очагов хронического воспаления.

Таким образом, воспалительный процесс в указанных участках, каким бы путём он ни начинался, должен во многих случаях (если не во всех) приводить к диффузному фиброзу лёгких и брюшины. При распространении воспалитель-ного процесса, начавшегося в плевре, на лёгкие возникает, в частности, плев-рогенный диффузный фиброз лёгких. Дальше события развиваются, вероятно, в следующем направлении. Сохранение очага напряжённости и продолжитель-ные безуспешные усилия макрофагов в ликвидации чужеродных тел пагубно отражаются на прилежащих эпителиальных клетках. Постоянно испытывая воздействия секретируемых фагоцитами сильных окислителей, т.

Ведущая роль в развитии воспалительного, фиброзного и новообразова-тельного процессов АФК и NO, непосредственно секретируемых макрофагами, дополняется индуцируемыми и косвенно под влиянием TNF (Goossens et al., 1995). С этим представлением согласуется ряд экспериментальных данных, в том числе следующие. Через 2 нед. после интратрахеального введения мышам физраствора с волокнами асбеста повышается продукция TNF бронхо-альвео-лярными клетками. В то же время в лёгких отмечается сильное воспаление. А через 1 мес. после введения асбеста начинают отмечаться признаки лёгочного фиброза. Считают, что асбест стимулирует альвеолярные макрофаги к про-дукции TNF, который, предположительно, причастен к процессам лёгочного воспаления и фиброза (Bissonnette, Rola-Pleszczynski, 1989). Кроме того, изве-стно, что при плевральном и лёгочном фиброзе развивается персистентное воспаление с вовлечением клеток различных типов, которое сопровождается генерацией оксидантов, продукцией факторов роста, хемокинов и цитокинов. Эти медиаторы могут непосредственно повреждать клетки, а также влиять на пролиферацию и фиброгенез (Robledo, Mossman, 1999).

По некоторым сведениям, вокруг асбестовых фибрилл возникают узлова-тые образования, сходные, вероятно, в своей основе с капсулой, формирую-щейся вокруг имплантированных в ткань полимерных пластинок. Фибриллсо-держащие узлы достаточно быстро прорастают хорошо развитой капиллярной сетью в направлении от периферии к центру. Такие факты получены, в част-ности, при еженедельных внутрибрюшинных инъекциях крокидолитовых фиб-рилл асбеста мышам и образовании у них мезотелиом. Усиление ангиогенеза вокруг некоторых узловатых образований брюшины, окружающих агрегаты фибрилл, наблюдали уже через 2 нед.

Необходимо отметить, что in vivo асбестиндуцированная генерация АФК макрофагами может для части из них оказаться гибельной, если уровень продукции ими АФК будет достаточно высоким. Во всяком случае, такой исход показан in vitro при экспозиции перитонельных макрофагов крыс с волокнами асбеста, которые приводили к генерации О, образованию продуктов ПОЛ, расходованию GSH и быстрому лизису клеток. Флавоноиды же (кверцетин и др.) эффективно защищали макрофаги от повреждающего действия асбеста, что коррелировало с антирадикальным по отношению к О свойством флавоно-идов (Костюк и др., 1999). Результативность этих действий исследованных флавоноидов возрастает в ряду: рутин < дигидрокверцетин < кверцетин (Пота-пович, Костюк, 2001). Если феномен самопоражения макрофагов, наиболее активных в продукции АФК, имеет место и в условиях in vivo, то это должно несколько смягчать канцерогенную ситуацию: степень малигнизирующего дей-ствия АФК-генерирующих макрофагов на нормальные клетки в зоне нахож-дения частиц асбеста снизится, что может лишь удлинять сроки трансфор-мации и появления первых опухолевых клеток.