Химиотерапия злокачественных опухолей

XT злокачественных опухолей — это использование с лечебной целью ле­карственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повре­ждающих опухолевые клетки. Начало использования химиопрепаратов для лечения злокачественных опухолей относится к 1943 г., когда был описан выраженный эффект воздействия азотистого иприта у больных лимфосар- комой.

в больших количествах. Однако из тысячи препаратов лишь небольшая их часть была отобрана для клинических испытаний, а еще меньшее количест­во доказало свою эффективность. В клиническую практику вошло более 100 противоопухолевых средств. Поскольку процесс деления нельзя считать осо­бенностью лишь злокачественных клеток, многие препараты токсичны для нормальных, особенно интенсивно делящихся клеток (костный мозг, слизи­стые оболочки). Именно по этой причине при назначении XT следует выби­рать вещества, замедляющие или контролирующие рост опухолевых клеток и при этом минимально токсичные для нормальных тканей. Наиболее эф­фективные режимы XT могут не только подавлять рост опухолевых тканей, но и полностью их уничтожать. Стремительное развитие биологии и откры­тие биологических механизмов регуляции роста опухоли изменило тактику поиска эффективных препаратов. В основе механизма действия этих препа­ратов лежит их влияние на различные мишени злокачественной опухоли, ре­гулирующие ее рост, инвазию и метастазирование, что позволяет увеличить специфичность действия препарата на опухоль и является приоритетным направлением разработки лекарственных средств в будущем.

Лекарственные методы лечения злокачественных опухолей у детей полу­чили распространение лишь с 1957 г., когда появились первые сообщения о единичных случаях излечения опухоли Вилмса при применении актино­мицина Д.

В большинстве случаев перед операцией проводится неоадъювантная XT с целью уменьшить массу опухоли для создания благоприятных условий при операции и абластики. При последующем патологоанатомическом ис­следовании удаленной во время операции опухоли оценивается степень по-

вреждепия ее химиопрепаратами — степень патоморфоза. При полном или частичном повреждении опухоли (IV-III степени патоморфоза) в послеопе­рационном периоде (при адъювантной XT) используют эти же лекарственные средства, при низкой чувствительности опухоли к препаратам (I-II степе­ни патоморфоза опухоли) план адъювантной терапии изменяют и назнача­ют другие противоопухолевые лекарства.

Адъювантная терапия — вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы, медикаментозное лечение. Иногда такую терапию называют профилактической. Цель адъювантной терапии — эрадикация или длитель­ное подавление микрометастазов после удаления или лучевого излечения первичной опухоли, профилактика рецидивов заболевания. Целесообраз­на при многих новообразованиях у детей — нефробластоме, нейробласто­ме, PMC и др. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага. При остеосаркомах, саркомах мягких тканей (особенно PMC), СЮ, нефробластоме, нейробластоме, медуллобластомах адъювантная терапия улучшает отдаленные результаты лечения. C помощью адъювантной терапии надеются увеличить выживаемость больных и продлить безреци- дивный период. При этом важно, чтобы в случае возврата болезни после адъ­ювантной терапии опухоли оставались чувствительными к лекарственным средствам. Иначе безрецидивный период увеличится, а пострецидивный пе­риод сократится из-за возникновения резистентности к терапии, что в ито­ге уменьшит сроки выживаемости. Критерии эффективности адъювантной терапии: медиана продолжительности жизни, процент выживших в течение 3 и 5 лет, частота рецидивов болезни и продолжительность безрецидивно- го периода (продолжительность времени до прогрессирования). В современ­ной онкологии обычно используют многомесячную адъювантную терапию. Микрометастазы состоят из гетерогенной популяции опухолевых клеток, многие из них долго не пролиферируют. Эти клетки слабо или совсем не по­вреждаются химиопрепаратами. Если адъювантная терапия ограничивается одним или двумя курсами, то воздействию XT подвергается лишь часть кле­ток, а остальные (неповрежденные) приводят к рецидиву заболевания. Малая избирательность действия современных химиотерапевтических препара­тов обусловливает повреждение и нормальных клеток кишечного эпителия, кроветворения и др., поэтому следует обязательно соблюдать адекватный ин­тервал между введениями лекарств.

ны эти проблемы в детской онкологической практике. Адъювантная терапия может сказаться на общем развитии ребенка, его росте, состоянии зубов, слу­хе, половом созревании, умственном развитии и др. Известно, что у детей, по­лучающих адъювантную терапию, чаще возникают и тяжелее протекают ин­фекционные болезни (корь, краснуха, ветрянка и др.).

В детской онкологии, как правило, используется сочетание нескольких препаратов — ПХТ. Обычно в комбинацию препаратов включаются в той или иной степени активные при данной опухоли вещества. Теоретически целесо­образно включение в схему препаратов:

• обладающих разными точками приложения на обмен опухолевых клеток;

• действующих в разные фазы клеточного цикла, на чем основан принцип синхронизации клеточной популяции (применение препарата, блокиру­ющего определенную фазу клеточного цикла для обеспечения последую­щего максимального воздействия через определенный промежуток вре­мени другого препарата, действующего в этой фазе);

• оказывающих различное побочное действие с тем, чтобы избежать сум­мацию токсических эффектов;

• обладающих различной быстротой действия с тем, чтобы медленно дей­ствующий препарат закрепил ремиссию, достигнутую быстро действую­щим препаратом.

В некоторых случаях с целью снизить токсичность противоопухолевых препаратов применяют другие лекарственные средства, не обладающие про­тивоопухолевой активностью, но снимающие побочные эффекты. Типичным примером комбинации типа «цитостатик + антидот» служит использование фолината кальция (лейковорин) при применении метотрексата.

Терапевтический эффект большинства химиопрепаратов связан с подав­лением ими различных этапов обмена нуклеиновых кислот в опухолевых клетках. Препарат может непосредственно взаимодействовать с нуклеиновы­ми кислотами, нарушая их способность нормально функционировать, и мо­жет взаимодействовать с ферментами, ответственными за биосинтез и фун­кционирование нуклеиновых кислот.

Митотический цикл злокачественных и нормальных клеток одинаков. Он начинается с пресинтетического периода (G₁), во время которого происходит синтез ферментов, необходимых для создания ДНК, других белков и РНК. За­тем следует фаза S, во время которой происходит весь синтез ДНК, а затем — премитотическая (или постсинтетическая) фаза G,, во время которой про­должается синтез белков и РНК, после чего наступает митоз (M). Дочерняя клетка может дальше созревать и, наконец, погибнуть или вновь войти в ми­тотический цикл или период покоя (G₁₁). В нормальных тканях большинство клеток созревает и погибает. В злокачественных тканях созревание и гибель клеток незначительны. Большинство клеток переходит в период G₀, а затем клетка либо гибнет, либо вновь вступает в митотический цикл.

Большинство препаратов оказывают максимальное действие на активно пролиферирующие клетки. Некоторые средства активны только в опреде­ленные периоды (фазы) клеточного цикла — фазоспецифические препара­ты (антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы I и II, таксаны, винкаал- калоиды). Другие действуют в течение всего цикла — циклоспецифические (алкилирующие агенты, антрациклины) и некоторые препараты действуют на клетки в состоянии покоя (G₀) — циклонеспецифические (нитрозомоче­вины). Необходимо помнить, что злокачественные клетки находятся в раз­личных периодах пролифирации или в состоянии покоя и не являются од­нородной синхронной популяцией, одновременно проходящей фазы роста.

В последние годы активно изучается целесообразность использования комбинации традиционных цитстатиков, работающих на уровне синтеза ДНК и митоза, и молекулярно-нацеленных (так называемых таргетных) пре­паратов.

Размножение клеток и рост опухоли могут нарушаться на различных уровнях:

■ синтеза и функции макромолекул;

■ цитоплазматической структуры и передачи сигнала;

■ клеточной мембраны, а также функций, синтеза и экспрессии повер­хностных рецепторов;

■ микроокружения растущей опухолевой клетки.

По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную XT.

К системной XT опухолей относится введение препаратов внутрь, под­кожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Наиболее распространенный путь введения — внутривенный, и большинство препаратов у детей вводит­ся таким способом. Используется внутривенное введение одномоментно или капельно в течение определенного времени. У большинства больных для вну­тривенного введения химиопрепаратов устанавливается в подключичной вене постоянный катетер и используются инфузоматы для точного времен­ного введения препарата.

Регионарная XT используется с целью создания максимально высокой и постоянной концентрации противоопухолевых лекарств в опухоли путем

введения в сосуды, питающие новоооразование, с целью увеличения эффек­тивности XT и уменьшения ее токсического воздействия на другие органы. Внутриартериальное введение препаратов в детской практике используется нечасто, в отдельных случаях лечения остеосарком, опухолей печени.

При локальной XT цитостатики в соответствующих лекарственных фор­мах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спин­номозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, субэписклерально (при лечении ретинобластомы) и т. д. Наиболее часто ис­пользуется интратекальное (эндолюмбальное) введение препаратов при ге­мобластозах — лейкозах и НХЛ, главным образом метотрексата, цитозара, преднизолона.

Основу химиотерапевтического лечения составляют назначения препара­тов по схемам с указанием дней введения, путей введения и дозы препарата. Обычно дозы химиотерапевтических лекарств рассчитывают на единицу по­верхности тела, которую определяют по номограмме. У детей до года чаще расчет доз препаратов производится на кг веса больного или, с учетом ро­ста ребенка и возраста, проводится коррекция доз — с введением 50-⁷5 % от дозы, рассчитанной на поверхность тела. При определении дозы препарата необходимо учитывать, что масса тела ребенка очень лабильна, и она связа­на с наличием опухоли. Эта масса меняется в процессе лечения, и поэтому не­обходимо варьировать и уточнять дозы препаратов в каждом цикле при мно­гоцикловом лечении. Кроме того, развитие опухоли у ребенка почти всегда сопровождается снижением аппетита, вплоть до анорексии. На аппетит вли­яет также большинство противоопухолевых препаратов, вызывающих тош­ноту, рвоту, поэтому нужно корректировать возможные ухудшения аппетита в процессе XT Проводится коррекция доз препаратов с учетом возникающих во время XT побочных проявлений и осложнений (в зависимости от влияния на гемопоэз, гепатотоксичности, почечной токсичности и др), их выражен­ности и продолжительности.

Доза, режим и методика введения препарата (струйно, в виде длительной инфузии, высоких доз, дробных доз), интервал между введениями определя­ются характером используемого противоопухолевого средства, в частности его цикло- и фазоспецифичностью, а также переносимостью и отрабатыва­ются в процессе клинических испытаний. Применение препаратов и их ком­бинаций проходит предварительно апробацию у взрослых и лишь затем вне­дряется в практикуу детей.

Опухоли со значительной фракцией роста, т. е. со значительным числом активно делящихся клеток, более чувствительны к традиционным цитоток­сическим средствам, особенно к фазоспецифическим препаратам. При хи- миочувствительной опухоли потенциальная эффективность XT зависит от размера опухоли и, в частности, от ее ростовой фракции — количества актив­но делящихся клеток. Ростовая фракция уменьшается по мере роста опухоли, и, как следствие, снижается возможность получения эффекта от XT при боль­

шой массе опухоли. Отсюда целесообразность раннего начала XT, циторе­дуктивных операций и использования адъювантной (послеоперационной) терапии, направленной на эрадикацию микрометастазов опухоли.

Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы пре­парата ограничивается проявлениями токсичности. Имеется разница в чув­ствительности различных метастазов и первичной опухоли. Различные ва­рианты одного типа опухолей могут иметь неодинаковую чувствительность к противоопухолевым препаратам. Например, разные варианты опухолей яичка и яичников отличаются по своей чувствительности к противоопухо­левым препаратам.

Интенсивность XT определяется как доза, вводимая в единицу времени (в мг/м²/нед). Интенсивность дозы рассчитывают для каждого препарата исхо­дя из периода назначения схемы XT Интенсивность может быть повышена за счет либо увеличения дозы (высокодозная терапия), либо сокращения ин­тервала между курсами (уплотненные режимы). Часто использование интен­сивных режимов, а также выраженный распад опухоли, связанный с высокой чувствительностью к XT, требуют проведения интенсивных мероприятий по предупреждению и лечению осложнений (нейро- и нефропатии) и т. д.

Иногда используют метрономные режимы применения химиопрепара­тов, когда их малые дозы вводятся постоянно в течение длительного времени. Длительное ежедневное введение используется при лечении гормональными и некоторыми таргетными препаратами.

Противопоказанием для проведения XT являются:

■ далеко зашедшая стадия опухолевого поражения;

■ выраженное снижение лейкоцитов и тромбоцитов;

■ наличие тяжелых сопутствующих заболеваний печени, почек, сердца;

■ инфекционные заболевания.

У детей отсутствуют предшествующие заболевания, изменяющие фон, на котором применяют XT хронические заболевания органов дыхания, сердеч­но-сосудистой системы и т. д., наличие вредных привычек, естественное ста­рение организма. Спектр осложнений также может отличаться от взрослых больных. Так, меньшее повреждающее действие половых органов у девочек при проведении XT, выявляемое в отдаленные сроки, коррелирует с возра­стом больных, чем меньше возраст пациенток, тем менее выражено влияние на функцию репродуктивных органов. Напротив, кардиотоксичность, возни­кающая при применении аитрациклиновых антибиотиков, более выражена и требует снижения предельно допустимый дозы почти в 2 раза (с 500 мг/м- для взрослых до 250 мг/м² для детского возраста).

Классификация цитотоксических препаратов основана на следующих особенностях: химические свойства или механизм действия; источник полу­чения препарата (например, натуральные продукты);

• зависимость действия (или ее отсутствие) от фазы клеточного цикла.

Все современные применяемые лекарственные препараты распределены по 8 основным группам по механизму их действия и происхождения.

1. Алкилирующие агенты — самый большой класс противоопухолевых препаратов, имеющих в молекуле хлорэтиламинные, эпоксидные, этиле­ниминные группы или остатки метансульфоновой кислоты — алкильные группы, обладающие выраженной реакционной способностью. Они при­соединяются ко многим веществам путем алкилирования, т. е. замещения атома водорода какого-либо соединения на алкильную группу. Алкилиро­ванию подвергаются многие органические соединения (нуклеиновые ки­слоты, белки, липиды, включая макромолекулы и др.), но определяющим считается взаимодействие с ДНК. В результате изменения структуры ДНК клетка становится нежизнеспособной.

К алкилирующим препаратам относят также производные нитрозомоче­вины и комплексные соединения платины.

В связи с тем, что они взаимодействуют со сформированными ДНК, PHK и белками, алкилирующие агенты не характеризуются фазоспецифичпостью, и действие некоторых из них, в частности нитрозопроизводных, не зависит от клеточного цикла.

Большинство алкилирующих агентов хорошо всасывается в ЖКТ, однако в связи с сильным местно-раздражающим действием многие из них вводят вну­тривенно. Через гематоэнцефалический барьер из алкилирующих агентов проникают производные нитрозомочевины, прокарбазин, темозоломид. Как правило, за сутки препараты метаболизируются и выводятся из организма.

В основном алкилирующие препараты оказывают сходные побочные дей­ствия на ЖКТ (тошнота и рвота в первые часы после введения), на кроветворе­ние (лейкопения и тромбоцитопения), реже проявляется нейротоксичность, наиболее выраженная у производных платины. Препараты этой группы ока­зывают более или менее выраженное иммунодепрессивное действие. В ре­зультате нарушения репликации ДНК возникают мутации и гибель клетки. Таким образом, алкилаты обладают не только противоопухолевыми, но и му­тагенными и тератогенными свойствами.

Производные нитрозомочевины отличаются от других алкилирующих агентов отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим препаратам этой группы, липофильностью и отсроченным миелосупрессив- ным действием (5-6 нед.).

Комплексные соединения платины нарушают синтез ДНК путем внутри- и межнитевых сшивок ДНК, а также связывания с клеточными мембранами. Из побочных реакций для препаратов этой группы характерны тошнота и рвота, угнетение миелопоэза, нефро- и нейротоксичность. Карбоплатин ха­рактеризуется меньшей по сравнению с цисплатином почечной токсично­стью и большим угнетающим действием на кроветворение.

Много препаратов из группы алкилирующих соединений нашли примене­ние в детской онкологической практике. Из группы хлорэтиламинов наиболь­шее значение имеют: циклофосфамид (циклофосфан), ифосфамид (голок-

сан). Применение других препаратов — хлорэтамина (эмбихин, мустарген), хлорамбуцила (лейкеран), допана, хлоксиперадина (проспидин) — ограни­чено или полностью оставлено. Группа азиридинов (этиленамины) — тиоте- па (тиофосфамид) — применяется только при ретинобластоме (рецидивах), а группа эфировдисульфоновых кислот — бисульфан (миелосан, милеран) — применяется редко, в некоторых случаях ХМЛ, а также при проведении ВДХТ с TKM больным с лейкозом и саркомой Юинга. Нечасто используются пре­параты из группы производных нитрозомочевины — кармустин (BCNU) и ломустин (CCNL^t) — главным образом при рецидивах злокачественных лимфом. При солидных опухолях удетей в схемах XT нашли широкое приме­нение препараты из группы комплексных соединений платины (цисплатин, карбоплатин) с предпочтительным использованием карбоплатина, как менее токсичного препарата. Из группы триазинов — декарбазин (ДТИК) и прокар- базин (натулан) — используются для лечения ЛХ у детей, а темозоломид (те- модал) — влечении опухолей ЦНС.

2. Антиметаболиты — вещества, сходные по химической структуре с ме­таболитами, участвующими в синтезе нуклеиновых кислот. Противоопу­холевая активность антиметаболитов основана на их структурном или функциональном подобии метаболитам, участвующим в синтезе нуклеи­новых кислот. В результате нераспознавания и включения в обмен опухо­левой клетки антиметаболиты либо нарушают функцию ферментов, уча­ствующих в синтезе нуклеиновых кислот, л ибо включаются в нуклеиновые кислоты, нарушая их код, что ведет к гибели клеток. В связи с тем, что точ­кой приложения антиметаболитов является синтез ДНК, они наиболее ак­тивны в быстрорастущих клетках и большей частью являются фазоспеци­фическими препаратами.

Однако синтез ДНК происходит интенсивно не только в быстро расту­щих злокачественных опухолях, но и в нормальных органах, таких как кро­ветворные органы и эпителий кишечника, в которых происходит обновле­ние клеточного состава. Следовательно, побочное действие антиметаболитов проявляется в первую очередь в миелосупрессии и повреждении слизистых оболочек.

В группе антиметаболитов выделяют:

• антогонисты фолиевой кислоты (антифолаты), представителем которых является метотрексат;

• ингибиторы тимидилатсинтазы — ралтитрексед (томудекс);

• антагонисты пиримидина — ф горпиримидины, которые редко применя­ются у детей, за исключением использования в последние годы капецита- бина (кселоды), и аналоги цитидина — цитарабин (цитозар), гемцитабин (гемзар);

• антагонисты пуринов — меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, флудара- бин;

• ингибиторы рибонуклеозидредуктазы — гидроксимочевина (гидрокси­карбамид).

Антагонисты фолиевой кислоты, и в частности наиболее популярный пре­парат этой группы — метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу. В ак­тивно пролиферирующих клетках ингибирование дигидрофолатредуктазы приводит к снижению уровня восстановленных фолатов и, как следствие, — к снижению биосинтеза метаболитов, сопряженных с циклом фолатов: тими­дилата, пуринов de novo, аминокислот (серина, метионина) и многих других. Таким образом, торможение дигидрофолатредуктазы приводит к наруше­нию метаболизма жизненно важных субстратов в клетке. При высоких кон­центрациях метотрексата в крови, что имеет место при лечении высокими дозами препарата, возможно также торможение активности фермента тими- дилатсинтазы. Ингибирование синтеза тимидилата и пуринов приводит к на­рушению структуры и прекращению синтеза ДНК, следствием чего является включение механизма самоликвидации клетки (апоптоза).

Метотрексат в небольших дозах легко всасывается в ЖКТ, однако всасыва­ние больших доз происходит медленно и неполностью. Он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при показаниях (нейролейкоз) его вводят интралюмбально. Побочное действие метотрекса­та выражается в поражении слизистых оболочек ЖКТ и нарушении функции почек. Наблюдается также алопеция, угнетение функции костного мозга (лей­копения, тромбоцитопения) и иногда печени.

Использование сверхвысоких доз метотрексата возможно под прикрыти­ем его антидотом — фолинатом кальция (лейковорин), который, превраща­ясь в тетрагидрофолиевую кислоту, защищает нормальные ткани организ­ма. В лечении костных опухолей у детей разовая доза метотрексата достигает 12 г/м² поверхности тела (в 1-й и 8-й дни цикла XT).

Характерная особенность других антиметаболитов, аналогов пуринов и пиримидинов, состоит в том, что они под действием ферментов должны пройти «летальный синтез» и превратиться в биологически активные нукле­отиды, ингибиторы ферментов.

Антагонисты пиримидина ингибируют ферменты, необходимые для син­теза нуклеиновых кислот, и могут включаться в ДНК и РНК.

Среди аналогов дезоксицитидина — цитозин-арабинозид (цитарабин, ци- тозар) нашел широкое практическое применение у детей с различными фор­мами лейкозов и НХЛ.

Новый препарат этой группы — гемцитабин (гемзар) — представляет со­бой 2,2-дифтор-дезоксицитидин. В процессе метаболизма он подвергается трехэтапному фосфорилированию. Основной его метаболит (гемцитабина трифосфат) включается в концевые участки ДНК, нарушая репликацию и вос­становление, подавляя активность ДНК полимераз. Другие метаболиты гем­цитабина на разных этапах также вызывают цитотоксический эффект (так называемый феномен самопотенциирования). Препарат стал активно приме­няться в последние годы при рецидивах ЛХ у детей.

Антагонисты пуринов нарушают синтез ДНК и PHK за счет изменения обмена пурина. Меркаптопурин и тиогуанин являются аналогами пури­

нов и отличаются от естественных (гипоксантин и гуанин) тем, что атом кислорода заменен на серу. Метаболизируются в организме до 6-тиомоче- вой кислоты и неорганического сульфата. Эти препараты используются при лечении лейкозов и НХЛ, их основное побочное действие — угнетение костномозгового кроветворения и поражение слизистой оболочки ЖКТ и ротовой полости.

Среди противоопухолевых препаратов природного происхождения выде­ляют противоопухолевые антибиотики, вещества растительного происхож­дения, ферменты.

3. Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты. Про­тивоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельности грибов, по­давляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы. В группу противоопухолевых агтибиотиков и близких к ним препаратов входят следующие.

Актиномицины: дактиномицин (актиномицин Д). Дактиномицин через несколько минут после внутривенного введения исчезает из кровотока, в неизмененном виде выводится из организма с желчью (50%) и мочой (10%). Препарат накапливается в печени, почках, селезенке и слюнных железах, в незначительных количествах проникает в семенники и головной мозг. Дак­тиномицин применяют в комбинации с другими препаратами при опухоли Вилмса и при ряде других солидных опухолей у детей. Среди побочных дей­ствий на первый план выступают нарушения ЖКТ, повреждение слизистой оболочки ротовой полости, угнетение кроветворения;

Антрациклины: даунорубицин (рубомицин), даунорубицин липосомный, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин (фарморубицин) образуют с ДНК комплексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы. К этой же подгруппе относятся карминомицин, идарубицин (заведос), пеге- лированный липосомный доксорубицин (келикс).

Наибольшее применение в клинике получили антрациклиновые антиби­отики. Механизм их действия сводится к интеркаляции и ковалентному свя­зыванию ДНК, торможению топоизомеразы II, формированию свободных радикалов. Антрациклиновые антибиотики быстро исчезают из крови, но вы­деляются сравнительно медленно с мочой (20 %) и калом (10 %) в течение 2 дней. Препараты этой группы — доксорубицин (адриабластин), эпирубицин (фар­морубицин) — используют при гемобластозах и солидных опухолях у детей. Наибольшее практическое применение в связи с широким спектром проти­воопухолевого действия получил доксорубицин, активный при большинстве солидных опухолей и гемобластозах у детей. Кроме типичных для цитотокси- ков побочных явлений (тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветво­рения, алопеция), антрациклиновые антибиотики кардиотоксичны. Эпируби­цин менее кардиотоксичен, чем доксорубицин. Пегелированный липосомный доксорубицин (келикс) обладает минимальной кардиотоксичностью.

Антрацендионы: митоксантрон (новантрон) у детей практически не при­меняется.

Флеомицины: блеомицин, блеомицетин.

Блеомицин в тканях подвергается ферментативной инактивации, причем активность инактивирующего фермента в коже и легких ниже, чем в других органах. Блеомицин используется в комбинированной XT герминогенных опухолей и гемобластозов, или недифференцированного рака носоглотки. Он практически не оказывает побочного действия на кроветворение. Отме­чаются такие побочные эффекты, как гипертермия, дерматиты, стоматит, алопеция. Наиболее серьезным осложнением является пульмонит, часто без повышения температуры тела, завершающийся фиброзом.

Производные ауреловой кислоты (оливомицин, пликамицин (митрами- цин)) и группа «прочие антибиотики» (брунеомицин, митомицин) в настоя­щее время в детской практике не используются.

Блеомицин, брунеомицин вызывают одиночные разрывы ДНК; митоми­цин по механизму действия близок к алкилатам, обусловливая связывание и повреждение ДНК.

4- Препараты растительного и природного происхождения. Среди противоопухолевых препаратов растительного происхождения наиболь­ший практический интерес представляют винкаалкалоиды (винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин), содержащиеся в растениях барви­нок розовый (Vinca rosed),катарантус розовый (Catbarantus roseus)и подофил- лотоксины (этопозид и тенипозид) — синтетические производные подо- филлотоксинов, выделяемых из Podophyllumpeltatum.

По механизму действия они подразделяются на препараты, точкой при­ложения которых являются микротрубочки митотического аппарата клетки (винкаалкалоиды) и ингибиторы топоизомераз ДНК: ингибиторы топоизоме­разы II (подофиллотоксины).

Винкаалкалоиды имеют минимальные отличия в химической структуре, сходный механизм действия, но отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Механизм действия этих препаратов сво­дится к денатурации тубулина — белка, который входит в состав микротрубо­чек митотического веретена и ряда поверхностных антигенов лимфоцитов. Взаимодействие винкаалкалоидов с тубулином вызывает деполяризацию по­следнего, приводит к остановке митоза и нарушению клеточно-специфиче­ских функций лимфоцитов.

Винбластин применяют при ЛХ, НХЛ, опухолях яичка, нейробластоме. Винкристин широко используют в комбинированной XT разнообразных опухолей у детей. Эти алкалоиды дают разный побочный эффект: угнетение кроветворения лимитирует применение винбластина, нейротоксичность (парестезии, невралгические боли, атаксия, арефлексия, парез кишечника) — винкристина. К винкаалкалоидам относят также виндезин и винорелбин (на- вельбин).

Открытые в 70-е гг. прошлого века ферменты топоизомеразы I и II, контро­лирующие репликацию и транскрипцию ДНК, стали новой мишеныо проти­воопухолевой лекарственной терапии.

Ингибиторами топоизомеразы II являются производные подофиллоток- синов -- тенипозид и этопозид. Для них характерно блокирование клеток в фазе G,, т. е. торможение их вступления в митоз. Этопозид хороню всасывает­ся при приеме внутрь, оба препарата выделяются преимущественно с мочой. Тенипозид проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях мозга, а также при гематосаркомах. Этопозид широко приме­няется в детской онкологии при многих видах опухолей. Основные побоч­ные эффекты: гематотоксичность, гастроинтестинальная токсичность, ало­пеция, периферическая нейропатия.

Принципиально новым является препарат природного происхождения трабектедин (Йонделис), обладающий противоопухолевой активностью при саркомах мягких тканей. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодейст­вует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

5. Ферментные препараты. Поиск ферментов, воздействующих на опухо­левую клетку, привел ксозданию препарата аспарагиназы (L-аспарагиназа), используемой при лейкозах и Т-клеточных НХЛ. Клетки отдельных опу­холей не синтезируют аспарагин, а используют аспарагин, имеющийся в крови и лимфе. При введении аспарагиназы происходит временное разру­шение аспарагина, и клетки, нуждающиеся в нем, погибают. Однако и неко­торые нормальные клетки не могут синтезировать аспарагин (например, лимфоциты).

Концентрация аспарагина в крови после внутривенного введения аспара­гиназы снижается в среднем через 18 ч. При ежедневном применении поддер­живается постоянный уровень аспарагиназы в крови, при этом после окон­чания инъекций измеримая активность фермента определяется в течение 10 дней. При приеме внутрь аспарагиназа теряет активность.

6. Гормоны и антигормони. Применение гормонов в практике врача детского онколога ограничено. Используются, в основном, только корти­костероиды из группы стероидных гормонов. Эти гормоны проникают в ядра клеток, чувствительных к данному гормону, связываются с хромати­ном, образуя комплексы с белковыми молекулами (рецепторами), что при­водит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот. Угнетение пролифе­ративных процессов в кроветворных органах при лейкозах и лимфомах обусловлено прямым литическим воздействием кортикостероидов на па­тологические лимфоидные клетки, содержащие большое количество ре­цепторов кортикостероидов. В качестве симптоматического средства кор­тикостероиды применяются при отеке мозга и повышении ВЧД, а также как противорвотное средство. Побочные эффекты заключаются в нару­шении водно-солевого обмена, гипергликемии, появлении невротических симптомов. Возможно развитие синдрома Кушинга, образование язв же­лудка и двенадцатиперстной кишки.

Тиреоидные гормоны ингибируют выброс тиреоидстимулирующего гор­мона и тем самым подавляют рост высокодифференцированного РЩЖ. В ряде случаев гормоны щитовидной железы применяются с заместительной

целью при гормональной недостаточности щитовидной железы, обусловлен­ной хирургическим лечением.

Особую группу составляют гормоноцитостатики — препараты, обладаю­щие цитостатическим и гормональным свойствами, такие как преднимус- тин (стерицит), применение которого ограничено в детской онкологической практике отдельными случаями рецидива ЛХ.

Седьмая (молекулярно-нацеленные (таргетные) препараты) и восьмая (модификаторы биологических реакций) группы освещены в разделе «Таргетная терапия».

Основным показателем эффективности лечения, как и при других забо­леваниях, считают выживаемость больных со злокачественными опухоля­ми. Вместе с тем для оценки непосредственного лечебного действия разрабо­таны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта (ответа на терапию) при лечении солидных опухолей служит уменьшение опухоли и метастазов.

Традиционно в течение длительного времени для оценки объективно­го эффекта XT использовались критерии комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размера опухоли и метастазов как производное двух на­ибольших перпендикулярных диаметров. Критерии эффекта по шкале ВОЗ при солидных опухолях:

1) полный эффект — исчезновение всех поражений на срок не менее 4 не­дель;

2) частичный эффект — большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов сроком не менее 4 нед.;

3) стабилизация (без изменений) — уменьшение менее чем на 50% или уве­личение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;

4) прогрессирование — увеличение более чем на 25 % одной или более опу­холей либо появление новых очагов поражения.

Существуют отдельные критерии эффективности при лечении метастазов В КОСТЯХ:

1) полный эффект — полное исчезновение всех поражений на рентгеног­раммах или сканограммах;

2) частичный эффект — частичное уменьшение остеолитических метаста­зов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений;

3) стабилизация — отсутствие изменений в течение 8 нед. от начала лече­ния;

4) прогрессирование — увеличение существующих или появление новых очагов поражения.

При гемобластозах критерии эффективности: полная ремиссия — исчез­новение всех признаков болезни сроком не менее 4 нед. Для гемобластозов с вовлечением костного мозга необходима полная нормализация миелограм- мы и гемограммы.

Вводится понятие полной цитогенетической ремиссии (для лейкозов) - полное исчезновение (во всех клетках при исследовании методом FISH- флюоресцентной гибридизации in situ)бывших до лечения цитогенетиче­ских аберраций и полной молекулярной ремиссии — отсутствие опухолевых клеток при определении методом количественной ПЦР.

При ЛХ и НХЛ вводится понятие «неуверенная» или «недоказанная» пол­ная ремиссия (CRU-Uncomfirmecl) — отсутствие признаков болезни, опреде­ляемых клинически и объективными методами обследования; резидуальные лимфатические узлы размерами до 1,5 см в максимальном диаметре должны быть результатом регрессии более чем на 75% (сокращение объема опухоле­вой массы); данные исследования костного мозга (при НХЛ) интерпретиру­ются как «неопределенные» (indeterminate).

Отсутствие полной ремиссии (и неуверенной полной ремиссии при ЛХ) расценивается как неудача лечения.

C 2000 г. в международных клинических исследованиях стала использо­ваться новая методика оценки эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), пересмотренная в 2009 г.

Опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при стандартном исследовании, 10 мм при использовании спиральной КТ), либо неизмеряе- мые (меньше размеров, указанных выше). Определяют наибольший диаметр очагов поражения (до 2 в одном органе или до 5 в различных органах), вместо критерия REGIST 2000, при котором измерялось до 5 очагов одного органа и до 10 очагов в различных органах. Сумма диаметров до лечения рассматрива­ется как базовый показатель и сравнивается с таковой после лечения. Крите­рии эффективности по шкале RECIST:

1) полный эффект — исчезновение всех очагов поражения на срок не ме­нее 4 нед.;

2) частичный эффект — уменьшение измеряемых очагов на 30% или более;

3) прогрессирование — увеличение на 20% наименьшей суммы очагов по­ражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление но­вых очагов;

4) стабилизация — нет уменьшения, достаточного для оценки как частич­ный эффект, или увеличения, которое можно оценить как прогрессиро­вание.

Оценка продолжительности эффекта. Время до прогрессирования — это период от начала терапии до первых признаков прогрессирования заболева­ния. Этот показатель может применяться у больных как с измеряемыми, так и неизмеряемыми очагами поражения, а также при стабилизации и при исполь­зовании адъювантной (послеоперационной) терапии. Иногда применяется критерий TTF (time to failure) — период от начала терапии до первых призна­ков прогрессирования либо прекращения лечения в связи с токсичностью или смер гью больного. Особое значение эти показатели имеют при оценке таргет- ных препаратов, в основном обладающих цитостатическим свойством.

Продолжительность полной и частичной регрессии (ремиссии) отсчиты­вают от даты, когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. Длительность стабилизации считается от перво­го дня лечения до даты первых признаков прогрессирования болезни.

При оценке объективного эффекта учитывается также динамика био­химических и других лабораторных показателей. Так, в оценке эффектив­ности имеют значение биохимические и иммунологические маркеры опу­холей, такие как ХГ, АФП при герминогенных опухолях и злокачественных опухолях печени (гепатобластоме). Объективная оценка противоопухоле­вого действия позволяет своевременно изменить или прекратить XT при ее неэффективности.

Минимальной продолжительностью лечебного эффекта считается 4-недель­ный период. Преходящее уменьшение опухоли не расценивается как эффект.

Наиболее значительным критерием эффективности служит выживае­мость больных. Как правило, приводятся показатели медианы общей и безре- цидивной выживаемости, а также бессобытийной выживаемости.

При проведении XT может возникнуть резистентность к лекарственным препаратам, т. е. дозы препарата, назначаемые при проведении XT и безопа­сные для больного, оказываются недостаточными, чтобы достичь эффектив­ной концентрации активного вещества в мишени. Причинами этой резистен­тности могут быть:

■ токсическое действие на другие органы;

■ повышенный клиренс препаратов;

■ физический барьер между кровью и опухолевыми клетками (многие опухоли имеют аваскулярную центральную часть);

■ резистентность de novo(опухоль не отвечает на XT, несмотря на тера­певтические дозы препарата);

■ приобретенная резистентность (после начального положительного эф­фекта опухоль перестает реагировать на XT и вновь начинает расти);

■ сочетание приобретенной резистентности и резистентности de novo.

Опухолевые клетки могут мутировать, что может сделать невозможным проникновение препарата в клетки или вызвать более быструю, чем в норме, инактивацию его в случае попадания в клетку. Кроме того, в результате мута­ции опухоль может утратить чувствительность к препаратам. Возможна так­же активация присущих нормальным клеткам млекопитающих механизмов репарации, которые быстро устраняют повреждения, вызываемые цитотокси­ческими препаратами. Классическая множественная лекарственная полирези­стентность обусловлена повышенной экспрессией Р-гликопротеина (Pgp). Это белок-переносчик, участвующий в активном выведении препаратов из клетки, при попадании препарата в клетку путем диффузии или активного транспор­та улавливается и вновь выводится во внеклеточное пространство. В резуль­тате эффективная концентрация препарата в клетке снижается, и клетка ста­новится резистентной к нему. Резистентность, обеспечиваемая Pgp, наиболее часто развивается при лечении противоопухолевыми антибиотиками, антра-

циклинами, таксанами и этопозидом. Клетки, резистентные к препаратам од­ной из этих групп, резистентны также к препаратам других групп, что лежит в основе «множественной полирезистентности». К семейству белков-переносчи­ков, обеспечивающих выведение препаратов из клетки или их секвестрацию в органоидах клетки и внутриклеточных вакуолях, относят белок множествен­ной лекарственной устойчивости, сходный по субстратной специфичности C Pgp, но уступающий ему по способности обеспечивать клетке резистентность ктаксанам. В сложном метаболическом пути, влияющем на алкилирующую ак­тивность некоторых препаратов, включая цисплатин, участвует глутатион - основной клеточный тиол. Клеточные линии с избыточным образованием глутатиона характеризуются повышенной резистентностью к действию алки­лирующих препаратов. Кроме того, глутатион способен обезвреживать сво­бодные радикалы, что, возможно, и определяет развитие резистентности неко­торых цитотоксических препаратов, включая доксорубицин.

Конечным результатом действия многих цитотоксических препаратов бы­вает активация апоптоза. Центральную роль в этом процессе играет ген р53, называемый также «стражем» генома. В клетках, в которых невозможна ин­дукция апоптоза, повреждение, наносимое цитотоксическими препаратами, может быть «проигнорировано», и клетка продолжит процесс деления. Кли­нически это проявляется в резистентности к противоопухолевым препара­там. В настоящее время изучают возможность коррекции нарушенной индук­ции апоптоза с помощью генной терапии.

Несомненно, будут открыты и другие механизмы резистентности по мере углубления знаний о регуляции клеточного деления, жизни клетки и ее смерти. Стратегия наращивания терапевтической дозы препарата в онкологии осно­вана на экспериментальных исследованиях, показавших, что резистентность опухолевых клеток часто бывает относительной. Результаты этих исследова­ний указывают на нежелательность случайного уменьшения дозы и необходи­мость профилактического назначения антибиотиков, стимуляторов гемопоэза и других препаратов, когда имеется реальная надежда получить терапевтиче­ский эффект, превысив допустимые дозы цитотоксических препаратов. При этом увеличивается риск нейтропении и связанных с ней осложнений, что требует назначения стимуляторов и протекторов гемопоэза. Аутотрансплан­тация костного мозга или стволовых клеток крови делает возможным введение высоких доз препаратов, вызывающих дозолимитирующую миелосупрессию. Было показано также, что назначение гемопоэтических факторов до или после миелосупрессивной XT приводит к мобилизации клеток-предшественников из костного мозга в кровь. Эти стволовые клетки можно выделить путем лей- кафереза и затем реинфузировать для восстановления гемопоэза после ВДХТ. Трансплантация стволовых клеток более предпочтительна, чем TKM, так как количество нейтрофилов и тромбоцитов восстанавливается быстрее, а часто­та осложнений и летальность снижаются. ВДХТ назначают после обычной XT с целью консолидации, т. е. для закрепления достигнутого успеха, реже ее прово­дят в качестве первичного метода лечения. ВДХТ можно проводить одним или

несколькими циклами, о детской онкологии пдл і используется н лечении пер­вичных солидных опухолей в случаях, относящихся К ВЫСОКОЙ группе риска (нейробластома, саркома Юинга, опухоли мягких тканей, реже нефробласто- ма и ретинобластома, рецидивы гемобластозов).