Злокачественные опухоли яичников

Код по MKB-IO — С56.

Герминогенные опухоли

Эпидемиология. Герминогенные опухоли составляют 2-3% злокачест­венных опухолей яичников у женщин. Анализ более 10 000 случаев злокаче­ственных опухолей яичников, проведенный в Китае, продемонстрировал бо­лее высокую частоту неэпителиальных опухолей: на долю герминогенных опухолей приходилось 19,2% злокачественных новообразований яичников, на долю опухоли стромы и полового тяжа — 7%, т.

Структура заболеваемости детей опухолями яичников резко отличается от таковой взрослых. Герминогенные опухоли диагностируют у 82% больных, опухоли стромы и полового тяжа — у 9%, гонадобластому — у 4%, цистаде- нокарциному — у 3%, опухоли, не типичные для яичников, — у 1 %, некласси- фицируемые опухоли — у 1%. Таким образом, у детей преобладают опухоли гонад, которые возникают вследствие нарушения развития первичной поло­вой клетки или первичной гонады: герминогенные опухоли, опухоли стро­мы и полового тяжа, гонадобластомы, а эпителиальные опухоли практически отсутствуют. Эта закономерность прослеживается и в других странах мира. Так, анализ заболеваемости злокачественными опухолями яичников у детей и подростков в Израиле показал, что 72% опухолей составляют герминоген­ные опухоли, больше трети из них приходится на дисгерминому.

У детей до 15 лет герминогенные опухоли составляют 3-4%, у детей и под­ростков до 20 лет — почти 7 %, у подростков 15-19 лет — около 14% злокачест­венных новообразований. Заболеваемость герминогенными опухолями у де­вочек и девушек до 20 лет ниже, чем у мальчиков и юношей этого возраста (11,1 на 1 млн но сравнению с 12,0 на 1 млн). В отличие от подростков у детей выше заболеваемость экстрагонадными герминогенными опухолями. Заболевае­мость герминогенными опухолями имеет два пика: в возрасте до 2 лет (за счет опухолей крестцово-копчиковой области, 74% больных — девочки) и в возра­сте 8-12 лет для девочек и 11-14 лет для мальчиков (поражение гонад).

Большинство исследователей отмечают увеличение заболеваемости гер- мипогенными опухолями за последние годы. В 19V5-19^⁷9 гг.она составляла 3,4 на 1 млн детей в возрасте до 15 лет, в 1990—1995 гг. — уже 5,1 на на 1 млн Это особенно заметно у лиц мужского пола.

В структуре заболеваемости герминогенными опухолями яичников в CUIА 32,8% приходится на долю дисгерминомы, 35,6% — на долю незрелой терато­мы, 28,7 % — на долю смешанных герминогенных опухолей.

Классификация. Предложена следующая морфологическая классифи­кация герминогенных опухолей яичников (ВОЗ, 2002 г.).

Примитивные герминогенные опухоли.

Дисгерминома.

Опухоль желточного мешка (опухоль эндодермального синуса): поливезикулярная вителлиновая опухоль;

железистый вариант;

гепатоидный вариант.

Эмбриональный рак.

Полиэмбриома.

Хориокарцинома, не связанная с беременностью.

Смешанная герминогенная опухоль (указать компоненты).

Двухфазная и трехфазная тератомы.

Незрелая.

Зрелая:

солидная;

кистозная (дермоидная киста); эмбрионоподобная тератома (гомункулюс).

Монодермальная тератома и опухоли соматического типа, ассоциированные со зрелыми кистозными тератомами.

Тиреоидные опухоли:

струма яичника: доброкачественная; злокачественная.

Карциноиды (инсулярный, трабекулярный, муцинозный, струмальный карциноид, смешанный).

Нейроэктодермальные опухоли (эпендимома, ПНЭО, медуллоэпителиома, глиобластома, др.).

Эпителиальные опухоли (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, др.). Меланоцитарные опухоли (меланома, невоклеточный невус).

Саркомы.

Опухоли сальных желез (аденома сальных желез, рак из сальных желез).

Гипофизарные опухоли.

Опухоли из закладок сетчатки.

Другие опухоли.

Большинство онкологов использует классифкацию распространенности злокачественного процесса по системе TNM. Детские онкологи предложили классификацию злокачественного процесса, учитывающую особенности те­чения герминогенных опухолей в детском возрасте (табл. 20.1).

Таблица 20.1. Стадии герминогенных опухолей яичников у детей, POG/CCG

Этиология и патогенез. Первичная половая клетка может дать начало раз­витию дисгерминомы и эмбрионального рака. Клетки эмбрионального рака '

могут дифференцироваться в сторону внезародышевых органов (хориокар­цинома и опухоль желточного мешка) и зародышевых листков (незрелая и зрелая тератома).

Герминогенные опухоли имеют характерный генетический маркер - изо­хромосому i(12p), появляющуюся в результате потери длинного плеча и уд­воения короткого плеча 12-й хромосомы и определяющуюся у большинст­ва больных с герминогенными опухолями. Выявлены и другие хромосомные нарушения: увеличение генетического материала 1, 2, 7 и 8-й хромосом, а так­же потеря генетического материала 1, 4, 5, 9, 11, 16 и 18-й хромосом. Увели­чение генетического материала 5, 6 и 13-й хромосом и потеря генетического материала 19 и 22-й хромосом более характерны для герминогенных опухо­лей, отличных от дисгерминомы.

Исследована роль генов-супрессоров опухолевого роста при герминоген­ных опухолях яичников у детей. В большинстве случаев при них не выявля­ют мутаций гена р53, что, возможно, объясняет их высокую чувствительность к XT и ЛТ.

Клиническая картина. Ведущими симптомами новообразований яич­ников у детей являются увеличение живота, боль в животе, пальпируемое об­разование. Наиболее частая жалоба — боль, имеющая разный характер и ин­тенсивность. Жалобы на увеличение живота или пальпируемое образование появляются обычно при значительных размерах опухоли. К сожалению, дети нередко попадают к детскому онкологу, когда опухоль яичников уже выпол­няет всю брюшную полость и данные пальпации не позволяют судить о том, из какого органа она исходит. Опухоль яичников следует заподозрить при умеренной подвижности образования, округлым и четким контурам. У детей увеличение живота определяется, как правило, размерами опухоли.

Диагностика. При сборе анамнеза следует обращать внимание на тече­ние беременности у матери, самопроизвольные аборты, особенно на ранних сроках, в анамнезе рождение мертвых плодов с уродствами, а также на нали­чие в семейном анамнезе наследственных синдромов и пороков развития. По некоторым данным, патологическое течение беременности и курение у матери увеличивают риск герминогенных опухолей у ребенка.

Клинический осмотр позволяет установить развитие вторичных половых признаков и их соответствие возрасту ребенка. При обследовании ребенка с опухолью яичника необходимо УЗИ органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, KT легких.

Некоторые герминогенные опухоли секретируют АФП, ХГ и ЛДГ. Опреде­ление этих маркеров значительно облегчает диагностику герминогенных опухолей у детей, оценку прогноза и эффективности лечения, а также наблю­дение за больными.

Показания к консультации других специалистов. При обследова­нии исключают нарушения половой дифференцировки и пороки развития

любой локализации. I енетическая консультация обязательна для всех детей с опухолями половых органов.

Пример формирования диагноза: герминогенная опухоль правого яичника. Разрыв капсулы опухоли. Метастазы в легкие. T_u N₀ M₁.

Лечение. Результаты лечения определяются морфологическим строе­нием опухоли и распространенностью процесса. В условиях специализи­рованного отделения 10-летняя выживаемость больных с дисгерминомой составила около 94,55%, с недисгерминомными опухолями — 85,92%, 20-лет­няя — 91,39% и 80,19% соответственно. Двадцатилетняя выживаемость при незрелой тератоме равна 83,33%, опухоли желточного мешка — 71,43%, сме­шанной герминогенной опухоли — 84,42%. Десятилетняя выживаемость в общей группе больных с герминогенными опухолями составила 90,0 5% при I стадии, 70,00% — II стадии, 67,56% — III стадии, 40,74% — IV стадии.

Цели лечения — получить выздоровление и сохранить менструальную и детородную функции у больных.

Хирургическое лечение. Первым этапом лечения герминогенных опухо­лей яичников является удаление придатков матки вместе с опухолью. Матку и контралатеральные придатки сохраняют. Такой подход позволяет получить основную информацию о гистологическом строении опухоли и определить тактику дальнейшего лечения. Удаление придатков на стороне поражения вы­полняют в большинстве медицинских учреждений в мире. Органосохраняю­щий подход к хирургическому лечению герминогенных опухолей яичников не влияет на его результаты лечения: 6-летняя общая выживаемость при опу­холях I стадии составляет 95%, II стадии — 93%. При наличии Y-хромосомы показано удаление придатков матки с обеих сторон.

Диагностические операции («second-look») после завершения лечения не­обходимы только при наличии в первичной опухоли элементов незрелой те­ратомы, а также при опухолях, не секретирующих маркеры. Остаточная опу­холь, если она определяется после лечения, должна быть удалена.

Медикаментозное лечение. На II этапе лечения большинству больных по­казана XT. Количество курсов XT зависит от уровней опухолевых маркеров и характера их снижения в процессе лечения. В среднем проводят 4 курса ле­чения. Режимом выбора является режим ВЕР. Лечение проводят с учетом ри­ска прогрессирования заболевания. Показано, что даже при герминогенных опухолях IA стадии часто наблюдаются факторы риска: высокие уровни опу­холевых маркеров, преобладание элементов эмбрионального рака, хориокар­циномы, опухоли желточного мешка, опухолевые эмболы в сосудах. Необхо­димо также учитывать характер падения маркеров в процессе лечения.

Остается нерешенным вопрос о тактике лечения больных герминогенны­ми опухолями яичников с сомнительным и неблагоприятным прогнозом. Было предложено применять альтернирующие режимы XT.

даленными метастазами, кроме метастазов в легких, экстрагоиадиые герми­ногенные опухоли, уровни АФП >2 000 МЕ/мл, ХГ >10 000 МЕ/л. Чередуют режимы: ВОР (блеомицин, винкристин, цисплатин), CISCA (цисплатин, ци­клофосфамид, доксорубицин), POMB (цисплатин, винкристин, метотрексат, блеомицин) и АСЕ (этопозид, дактиномицин, циклофосфамид). Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила при сомнительном прогнозе 83%, при неблагоприятном прогнозе — 65 %. При попытке лечения больных гер- миногенными опухолями с неблагоприятным прогнозом альтернирующими курсами ВОР и ВЕР полный эффект получен у 58 % больных, 7 % больных про­оперированы по поводу остаточной опухоли. Трехлетняя безрецидивная вы­живаемость составила 72 %.

При ВДХТ паклитакселом в комбинации с карбоплатином или ифосфами- дом с пересадкой аутологичных стволовых клеток при прогрессировании герминогенных опухолей пятилетняя общая выживаемость составила 38%.

Результаты рандомизированного исследования лечения диссеминирован­ных герминогенных опухолей показали, что ВДХТ не улучшает результаты лечения: время до прогрессирования и общая выживаемость были одинако­вы в обеих группах.

Показано, что карбоплатин не может служить адекватной заменой циспла­тину. Однако с учетом высокого риска нефротоксичности и того, что от гер­миногенных опухолей излечиваются ^5-90% детей, карбоплатин продолжа­ют применять в протоколах лечения герминогенных опухолей.

C целью снизить риск пульмонита после лечения блеомицином проведе­но исследование возможности снижения дозы этого препарата в комбинации ВЕР при герминогенных опухолях яичников I-II стадий. Блеомицин вводили только один раз в каждом цикле, т. е. доза препарата была уменьшена на 6⁷% по сравнению со взрослыми пациентами. Больные герминогенными опухо­лями яичников получали 4курса XT. Пятилетняя общая выживаемость дости­гла 95 %.

Таким образом, в настоящее время стандартом XT детей с герминогенны­ми опухолями яичников с сомнительным и неблагоприятным прогнозом остается комбинация ВЕР (4 курса). Однако это не исключает поисков других режимов XT, особенно для лечения больных с прогрессированием.

Прогноз. На прогноз больных герминогенными опухолями яичников влияют гистологическое строение опухоли, уровни опухолевых маркеров и характер их снижения в процессе лечения, распространенность процесса (метастазы в печень, кости, головной мозг). Прогностически неблагоприят­ными гистологическими типами являются опухоль желточного мешка и хо­риокарцинома. Неблагоприятными факторами служат поздняя диагностика, большие размеры опухоли (характерны для детского возраста), разрыв опу­холи, обсеменение брюшной полости, высокие уровни опухолевых маркеров до лечения, их медленное или волнообразное снижение в процессе лечения. Так, медленное снижение уровней опухолевых маркеров на протяжении пер­вых двух курсов XT снижает 2-летнюю общую выживаемостьи с 83 до 68%.

Прогноз при прогрессировании герминогенных опухолей яичников у де­гей определяется локализацией и морфологией первичной опухоли, эффек­том 1-й линии XT, длительностью ремиссии и уровнями опухолевых марке­ров при прогрессировании (табл. 20.2).

Таблица 20.2. Прогноз при герминогенных опухолях у детей

Sl — активность ЛДГ менее чем в 1.5 раза выше нормы, уровень X 10 000 нг/мл.

Применение современных режимов XT заметно улучшает выживаемость больных герминогенными опухолями яичников. Пятилетняя общая выжива­емость детей со злокачественными герминогенными опухолями яичников в мире составляет в среднем 84%. Результаты лечения хуже у детей старшего возраста и при наличии элементов герминогенных опухолей, отличных от дисгермипомы.

Несмотря на проведение лечения с учетом риска прогрессирования, у 3-4% больных герминогенными опухолями через 5-10 лет возникает позд­нее прогрессирование, поэтому все больные с герминогенными опухолями должны находиться под наблюдением длительно.

Незрелая тератома

Зрелая и незрелая тератомы — наиболее частые герминогенные опухоли яичников. Большинство тератом зрелые (54,5%). На долю незрелых тератом G3 приходится только 7,8%. В возрасте 30-40 лет чаще бывают зрелые тера­томы (дермоидные кисты), до 20 лет — незрелые тератомы. Особенности кли­нического течения незрелой тератомы зависят от возраста и локализации процесса. Более неблагоприятный прогноз отмечается при поражении яич­ников у детей старшего возраста.

Морфологическая диагностика герминогенных опухолей сложна и опреде­ляется квалификацией морфолога. Это особенно важно при определении сте­пени злокачественности тератомы. Применяемая в настоящее время методика оценки этого признака отличается хорошей воспроизводимостью. Она подра­зумевает оценку зрелости нейроэпителиального компонента первичной опу­

холи и метастазов, в том числе имплантантов на брюшине и метастазов в лим­фоузлах. Степень злокачественности определяется от I до III или как Gl, G2, G3. От этого фактора зависит риск прогрессирования незрелой тератомы: при опухолях Gl риск прогрессирования низкий, при опухолях G2-G3 — высокий. Пятилетняя общая выживаемость больных при опухолях Gl, G2 и G3 составля­ет 82,62 и 30% соответственно. Частота прогрессирования незрелой тератомы яичников G3 составляет 70 %. При незрелой тератоме Gl IA стадии, т. е. при низ­ком риске прогрессирования, ряд исследователей XT не рекомендуют. При вы­соком риске она показана независимо от стадии заболевания.

Большие размеры опухоли (более 1 500 г) являются неблагоприятным про­гностическим признаком даже при опухолях Gl.

Глиоматоз брюшины — патология, наблюдаемая, как правило, при незре­лой тератоме яичников. В ряде случаев глиоматоз становится причиной кли­нических ошибок и неоправданного расширения объема хирургического вмешательства. Наличие глиоматоза брюшины раньше не учитывалось при планировании лечения. Многие авторы считают, что он не является небла­гоприятным прогностическим признаком и не требует дополнительного ле­чения. Между тем те же авторы приводят факты прогрессирования незрелой тератомы по брюшине. Они указывают на необходимость тщательного ги­стологического исследования имплантантов. Выявление в них элементов те­ратомы отрицательно сказывается на прогнозе заболевания и указывает на высокий риск прогрессирования. Описаны случаи озлокачествления очагов глиоматоза после удаления зрелой кистозной тератомы яичников, протекав­шей с глиоматозом брюшины. Оно наблюдается, как правило, после лечения через 7 лет и более.

По данным исследования Международной группы по изучению злокачест­венных опухолей у детей (1999), незрелая тератома локализуется чаще всего в яичниках. У 30% больных выявлен глиоматоз брюшины.

Таким образом, лечение незрелой тератомы яичников определяется, глав­ным образом, степенью ее злокачественности. Если в имплантантах по брю­шине обнаружена незрелая глиальная ткань или элементы тератомы, диаг­ностируют диссеминированную незрелую тератому яичников и проводят соответствующее лечение. При глиоматозе брюшины показано длитель­ное наблюдение, так как возможно позднее прогрессирование заболевания со злокачественной трансформацией глиальных компонентов на брюшине. Следует отметить большое значение операций «second-look» при незрелой те­ратоме, поскольку раннее выявление и лечение рецидива заболевания повы­шает вероятность благоприятного исхода.

При незрелой тератоме может развиваться синдром растущей тератомы. Средний интервал между постановкой диагноза и развитием этого синдро­ма составляет 9 мес., максимальный — 14 лет. Опухоль, как правило, растет в зонах первичного распространения опухоли. В 83% случаев отмечается по­ражение брюшины. Лечение заключается в радикальном удалении опухоле­вых масс.

Пятилетняя оощая выживаемость при «чистых» незрелых тератомах яич­ников составляет 75-80%, при опухолях I-II стадий — 91,4%, при опухолях поздних стадий и прогрессировании — 56%, при опухолях G3 — только 25%. Применение современных схем XT объясняет значительное улучшение вы­живаемости больных. В 1958-1983 гг. 5-летняя общая выживаемость состав­ляла только 40%, в 1984-1993 гг. — 79%.

Дисгерминома

По данным разных авторов, дисгерминома составляет 30-50% злокаче­ственных герминогенных опухолей яичников. Примерно 80% случаев дис- герминомы яичников приходится на 2—3-ю декады жизни. Гораздо реже эта опухоль встречается у детей в возрасте до 10 лет. Дисгерминома составляет 20-30% злокачественных новообразований яичников, выявленных во время беременности.

У 95% пациентов отмечается повышение активности ЛДГ, может повы­шаться также активность щелочной фосфатазы и уровень CA-125 сыворотки.

Дисгерминома, как правило, представляет собой округлое плотное образо­вание с бугристой поверхностью диаметром до 10-15 см. При перекруте нож­ки и разрыве опухоли наблюдается клиническая картина острого живота. Опухоль может осложнять течение беременности. Иногда отмечается лютеи­низация стромы яичников, что сопровождается гиперандрогенией.

У большинства больных (65 %) диагностируют IA стадию заболевания. При таком распространении и маленьких размерах опухоли проводить XT после операции не рекомендуют или ограничиваются 1-2 курсами лечения. Дис­герминома отличается высокой радиочувствительностью, поэтому при нали­чии метастазов или прогрессировании опухоли возможна ЛТ.

Опухоль желточного мешка

Особенно часто наблюдается у детей младшего возраста. Чаще всего лока­лизуется во влагалище и крестцово-копчиковой области. Поражение яични­ков «чистой» опухолью желточного мешка изредка встречается у подростков. Гораздо чаще в старшем детском возрасте опухоль желточного мешка оказы­вается составляющей сложной герминогенной опухоли яичников. При этом она в значительной степени определяет прогноз заболевания. В половине случаев прогрессирования незрелой тератомы в составе первичной опухоли впоследствии обнаруживают опухоль желточного мешка, которая и является причиной прогрессирования.

Прогноз при опухоли желточного мешка определяется стадией и возмож­ностью выполнения циторедуктивной операции при диссеминированном процессе. Наиболее эффективны платиносодержащие режимы XT. Прогноз достоверно лучше при остаточной опухоли менее 2 см и отсутствии асцита. Большинство исследователей подчеркивают необходимость циторедуктив­

ных операций и удаления остаточных опухолей. Для решения вопроса о не­обходимости продолжения XT рекомендуют операции «second-look». Повтор­ные операции показаны при диссеминированных опухолях. Интервал между удалением опухоли желточного мешка и началом прогрессирования может быть значительным.

Пятилетняя общая выживаемость составляет при I стадии 95 %, при II - 75 %, при III — 30 %, при IV — 25 %.

Хориокарцинома

«Чистая» хориокарцинома яичников, не связанная с беременностью, - чрезвычайно редкая патология. Может встречаться на протяжении всей жиз­ни женщины. Особенно трудна дифференциальная диагностика хорио­карциномы яичников в детородном возрасте. Изредка ее выявляют па фоне беременности. C целью дифференциальной диагностики герминогенной и трофобластической опухоли применяют анализ полиморфизма длин ре­стрикционных фрагментов ДНК. Это важно, так как прогноз хориокарцино­мы яичников, не связанной с беременностью, хуже. К сожалению, первые про­явления хориокарциномы яичников могут быть связаны с метастатическим поражением головного мозга или легких либо быть обусловлены разрывом опухоли и внутрибрюшным кровотечением. Характерно гематогенное ме­тастазирование. Метастазы в легких выявляют почти у 100% больных, в пе­чени — у 86%, в головном мозге — у 56%. Раннее и бурное метастазирование хориокарциномы обусловлено, по мнению многих исследователей, действи­ем ХГ, который, возможно, является ангиогенным фактором. Хориокарцино­ма обычно является составляющей сложных герминогенных опухолей яич­ников, обнаружение элементов других герминогенных опухолей облегчает дифференциальньную диагностику с трофобластическими опухолями.