Таргетная терапия

Современные успехи развития онкологии позволили изучить онкогенез на молекулярно-генетическом и иммунологическом уровнях, глубоко понять механизмы опухолевой трансформации. Полученные на фундаментальном уровне данные позволили выявить ключевые звенья онкогенеза и создать тар- гетные (молекулярно-нацеленные) препараты.

В зависимости от биологической природы и механизма действия таргет­ные препараты представлены следующими классами противоопухолевых агентов.

1. Моноклональные антитела (MKA) к факторам роста:

■ к рецепторам фактора роста эндотелия 1-го и 2-го типа (бевацизумаб);

■ к рецептору фактора роста эндотелия 1-го типа (IMC-ISFl);

■ к рецептору фактора роста эндотелия 2-го типа (рамуцирумаб);

■ к лиганду фактора роста эндотелия (афлиберцепт).

2. Моноклональные антитела к кластерам дифференцировки:

■ моноспецифические (анти-СП20 (ритуксимаб); aHTH-CD22 (эпра- тузумаб); анти-СОЗО (брентуксимаб); aHTH-CD52 (алемтузумаб); анти- CD23 (люмиликсимаб));

■ биспецифические (aHTH-CD3 + aHTH-CD19 (блинатумомаб)).

3. Моноклональные антитела, конъюгированные с радиоизото­пами:

■ ибритумомаб тиуксетан (зевалин);

■ тозитумомаб (бексар).

4. Моноклональные антитела, запускающие апоптоз: мапатумумаб; лексатумумаб; анатумумаб.

5. Моноклональные антитела, влияющие на систему MHC II клас­са: милатузумаб.

6. Малые синтетические молекулы:

■ ингибиторы киназ (ингибитор киназы рецептора эпидермального фак­тора роста (эрлотиниб));

■ ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб мезилат, дазатиниб, нилотиниб, бозотиниб, сунитиниб);

■ ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия 2-го типа и рецептора эпидермального фактора роста (вандетаниб);

■ ингибиторы протеасом (бортезомиб).

7. Антисмысловые нуклеотиды: облимерсен

8. Ингибиторы других механизмов лимфомо/лейкозогенеза:

■ ингибиторы сигнального пути NFkB;

■ ингибиторы FI.T3;

■ ингибиторы ДНК метилтрансферазы.

В зависимости от биохимической структуры на основе MKA выделены сле­дующие таргетные препараты:

На поверхности опухолевых клеток были обнаружены многочисленные кластеры дифференцировки, которые стали удобной мишенью для действия таргетных препаратов.

Наиболее часто применяемые таргетные препараты

Ahth-CD20МКА. Ритуксимаб является химерным моноклональным анти- CD20 антителом, которое состоит из константного (человеческого) и вариа­бельных (мышиных) регионов. Такая структура обеспечивает высокоспеци­фическое связывание препарата с СО20-положительными клетками и низкую иммуногенность. Мишенью действия препарата является трансмембранный антиген CD20, который участвует в транспортировке ионов кальция через клеточную мембрану и дифференцировке В-клеток. В онтогенезе В-лимфо- цита CD20 появляется на стадии пре-В-клетки и исчезает на этапе формиро­вания плазматической клетки.

Механизм действия ритуксимаба обусловлен активацией компонентов комплемента (комплемент-зависимая цитотоксичность), антитело-зависи­

мой цитотоксичностью, индукцией апоптоза, непосредственным антипро- лиферативным эффектом и синергизмом действия с глюкокортикостероида­ми и антрациклиновыми антибиотиками.

Максимальная концентрация ритуксимаба в плазме крови составляет 465 мг/л, а период полувыведения — 8,6 сут.

На современном этапе в детской онкогематологии режимы терапии с маб- терой (ритуксимабом) только начинают отрабатываться. Предлагается ис­пользование мабтеры в режиме терапевтического «окна» (за 5 дней до начала основного курса ПХТ), а также непосредственно перед началом каждого бло­ка ПХТ, изучаются возможности включения ритуксимаба в программы под­держивающей терапии.

К другим aHTH-CD20 MKA относятся окрелизумаб и велтузумаб — гумани­зированные MKA к CD20, которые проходят начальные фазы клинических ис­следований при НХЛ.

Офатумумаб — полностью гуманизированное MKA к CD20.

У⁹⁰-ибритумомаб тиуксетан (зевалин) — мышиное MKA к CD20⁺, конъюги­рованное с радиоизотопом иттрия Y^o". Одобрено к применению в 2002 г. FDA, в 2004 г. ЕМЕА. Область применения: рецидив и рефрактерные формы фолли­кулярной лимфомы.

1¹³¹-тозитумомаб (бексар) — мышиное MKA к CD20 + радиоизотоп Y¹³¹. Одо­брено к применению в 2003 г. FDA. Область применения: НХЛ в комбинации с ритуксимабом.

Анти CD22 МКА.

Инотузумаб озогамицин — гуманизированное MKA IgG4, конъюгирован­ное с калихеамицином (противоопухолевым антибиотиком).

Эпратузумаб — гуманизированное MKA IgGE

Данные препараты начинают применяться при ДВККЛ, фолликулярных лимфомах.

Анти CD30 МКА.

Брентуксимаб ведотин (SGN35) — иммунотоксин, химерное MKA анти- CD30, конъюгированное с синтетическим антимикротубулярным агентом монометил-ауристатином Е. Препарат начал использоваться при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ и АККЛ с хорошим эффектом, но одним из по­бочных эффектов является нейротоксичность, отмеченная у 45 % детей.

Ahth-CD52МКА.

Алемтузумаб (CAMPATH) — гуманизированное MKA к CD52. Препарат одо­брен к применению в 2001 г. FDA, в 2001 г. ЕМЕА. Применяется при перифери­ческой Т-клеточной лимфоме. Препарат проходит 1-2-ю фазы клинических испытаний при рефрактерных и рецидивных формах Т-лимфобластной лимфомы, грибовидного микоза и АККЛ.

МКА, запускающие апоптоз.

Мапатумумаб — полностью гуманизированное МКА, агонист TRAIL1/DR4 (Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand Receptor).

Лексатумумаб также является полностью гуманизированным МКА, агони­стом TRAIL2/DR5.

Облимерсен (Oblimersen sodium — Genasense) —антисмысловой олигонук­леотид, селективно связывающийся с первыми 6 кодонами мРНК человече­ского Ьс12.

Препараты данной группы проходят начальные фазы клинических иссле­дований при НХЛ, и в эксперименте была показана их высокая активность.

МКА, влияющие на систему MHC II класса.

HLADR/) — один из компонентов главного комплекса гистосовместимости II класса, который экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках и явля­ется необходимым для развития иммунного ответа на тот или иной антиген.

Милатузумаб — гуманизированное MKA к CD74. CD74 — интегральный мембранный протеин (шоперон) MHC II класса. Механизм действия реали­зуется через антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксич­ность, комплемент-зависимую антитело-опосредованную цитотоксичность.

Предполагается применять препарат в лечении НХЛ.

MKA к факторам роста. Опухолевая ткань характеризуется активной про­лиферацией, для которой требуются синтетические молекулы, доставляемые посредством кровеносных сосудов. Подавление ангиогенеза — один из ключе­вых этапов блокирования жизнедеятельности опухолевой ткани. В настоящее время синтезированы MKA к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) — бе- вацизумаб. Существует группа препаратов, которые конкурентно связываются с рецепторами VEGF, — ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия 2-го типа и рецептора эпидермального фактора роста (вандетаниб).

Бевацизумаб (авастин) — гуманизированное MKAk VEGF A, IgGL Связывает только VEGF А, образует с ним иммунные комплексы. Одобрен к применению в 2004 г. FDA, в 2005 г. ЕМЕА. Препарат проходит вторую фазу клинических ис­пытаний при лечении ДВККЛ по схеме R-CHOP-B.

Малые синтетические молекулы. Важным в онкогенезе является фосфо­инозитид 3-киназа (Р13К)/Акт-сигнальный путь, при котором PI3K активиру­ет путем фосфорилирования серин/треониновую киназу Akt, запускающую каскадные реакции с участием ряда внутриклеточных белков, обеспечива­ющих трансляцию мРНК и mTOR-внутриклеточные механизмы регуляции роста клетки, ее пролиферацию и ангиогенез.

гликемия, гиперлипидемия, диарея. Кроме того, отмечается легочная ток­сичность, которая проявляется кашлем, одышкой, затруднением дыхания, плевритом, что требует перерыва в лечении этими препаратами и при возоб­новлении — снижением доз.

Подавляя активность тирозинкиназ, препараты сунитиниб и сорафениб ингибируют опухолевую пролиферацию и ангиогенез за счет блокирования рецепторов VEGF и фактора роста тромбоцитов.

Ингибиторы тирозинкиназ. Гливек (иматиниб мезилат) при ХМЛ назна­чается в дозе 400 мг/сут. Эта доза считается стандартной для начала терапии, хотя уже проводятся клинические испытания, в которых лечение начинается с больших доз (800 мг/сут. и выше).

При сравнении особенно большой была разница в получении полного ци­тогенетического ответа: 76,2% в группе получавших гливек и 14,5% среди ле­ченных интерфероном-а и цитарабином. Общая расчетная выживаемость у получавших гливек составила 89,4%, расчетная выживаемость без прогрес­сии — 84%. Общая частота прогрессирования болезни была наибольшей на втором году терапии (7,6%), в то время как частота перехода в поздние стадии болезни была сравнительно постоянна и составила около 2 % в год.

Токсичность гливека сравнительно низкая. Чаще всего встречались желу­дочно-кишечные расстройства, сыпь, отеки, миалгии и артралгии. Обычно они были мало выраженными и редко служили причиной отмены препарата. Сравнительно часто встречалась гемотологическая токсичность 3-4-й сте­пени, требовавшая снижения дозы или даже отмены гливека.

В связи с наличием резистентности к иматинибу (гливеку) у ряда больных ведется работа по созданию новых препаратов-ингибиторов тирозинкиназы, к которым относятся нилотиниб и дазатиниб.

Нилотиниб — фениламинопиримидиновое производное иматиниба (гливе­ка), примерно в 20-30 раз более активное против BCR-ABL. Переносимость ни- лотиниба в дозе 1 200 мг/сут. (600 мг 2 раза в сут.) хорошая. Наиболее частыми по­бочными эффектами являются гематологические, поражение ЖКТ и кожи.

Дазатиниб — ингибитор ABL-SRC (с дополнительным действием на иные ки­назы), который в 325 раз активнее в отношении BCR-ABL по сравнению с има- тинибом (гливеком) in vitro.Частота полного цитогенетического ответа у боль­ных ХМЛ в хронической фазе составила 44% на поздних стадиях ХМЛ. Частота большого цитогенетического ответа колебалась в пределах от 46 до 66 °С Пре­парат хорошо переносится больными, лишь у некоторых пациентов отмечают­ся осложнения со стороны ЖКТ и цитопения. Дазатиниб оказался активнее in vitroв отношении большинства резистентных к иматинибу мутаций BCR-ABL.

Ваталаниб — ингибитор тирозинкиназ (VEGFR1-3, PDGFR/?, c-Kit). Прохо­дит фазы клинических испытаний при ДВККЛ.

Ингибиторы протеасом.

Бортезомиб (велкейд) — ингибитор протеасом (26S proteasome, NF-κB). Приводятся данные о его эффективности при ДВККЛ в сочетании с ритукси-

мабом, циклофосфаном, антрациклиновыми антибиотиками, винкристином и преднизолоном. Сообщается об эффективности применения бортезомиба у пациентов с ЛХ. Основными побочными эффектами бортезомиба являют­ся нейтропения и тромбоцитопения, требующие назначения колониестиму­лирующих факторов, гепатотоксичность, а также тошнота и периферическая нейропатия. Проходит 2-ю фазу клинических испытаний при лимфомах в ка­честве препарата первой и второй линии в комбинации с ПХТ.

Ингибиторы других сигнальных путей.

Темсиролимус — mTOR ингибитор. Проходит 2-ю фазу клинических испы­таний при почечноклеточном раке и НХЛ. Среди побочных эффектов, отме­ченных при использовании ингибиторов mTOR, были анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Из негематологических побочных эффектов встречаются тошнота, диарея, мукозит, гипергликемия и гиперлипидемия. Следует отметить, что важным побочным эффектом этой группы препаратов является легочная токсичность (кашель, одышка и плеврит), которая отмечалась у 20% пациентов.

Сиролимус — еще один препарат группы ингибиторов mTOR, который на­ходит свое место в профилактике РТПХ у реципиентов аллогенного костно­го мозга.

Вориностат — ингибитор гистоновых деацитилаз. Проходит 2-ю фазу кли­нических испытаний при ДВККЛ.

Талидомид — ингибитор bFGF, VEGF, ИЛ-6. Проходит 2-ю фазу клиниче­ских испытаний при НХЛ. У производных талидомида (леналидомид) из по­бочных эффектов отмечались нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения 3-4-й степени, что требует снижения дозы препарата.

Таким образом, таргетные препараты действуют на молекулярные основы онкогенеза, что вместе с химиопрепаратами других групп значительно улучша­ет результаты лечения злокачественных опухолей у детей. Изучение опухолевой клетки на иммунологическом и молекулярно-генетическом уровнях привело к созданию препаратов с новым механизмом действия и тем самым повышению эффективности терапии.