1.3 Влияние ингаляционных кортикостероидов на костную ткань

В последние два десятилетия в качестве базисной терапии лечения БА ведущее место занимают ингаляционные КС, вытесняя системные КС. ИКС регулярно пользуются 3% популяции Европы [191].

назначение ИКС принято во всех современных консенсусах по лечению взрослых и детей, больных БА, причем не только лиц со среднетяжелым и тяжелым течением, но и с легким течением заболевания, так как низкие дозы ИКС дают более выраженный клинический эффект, чем регулярное использование бета-2-агонистов [4].

ИКС, или топические КС, имеют существенные преимущества перед таблетированными формами в виду их высокого сродства к ГК-рецепторам, низкой биодоступности и минимальному системному воздействию. Системное действие ИКС обусловлено всасыванием части препарата из полости рта, кишечника, метаболизме при первом прохождении через печень, поступлении в кровоток из легких и периода их полувыведения. Поэтому безопасность препарата в плане развития побочных эффектов зависит от его биодоступности. Системная пероральная биодоступность очень низкая у флутиказона. Применяются следующие топические КС: беклометазон дипропионат, будссонид, флутиказон пропионат, флунизолид и триамцинолон ацетат.

Проведенные сравнительные исследования показали, что будесонид и флютиказон пропионат обладают меньшим системным действием, чем беклометазон дипропионат и триамцинолон ацетат [4] . Кроме того, риск развития системных эффектов уменьшается при применении спейсеров. Соотношение различных препаратов и градация доз на низкие, средние и высокие дозы дано в международных рекомендациях (GINA, 2002) [4].

В настоящее время имеются противоречивые данные о влиянии ИКС на костную ткань. Взаимосвязь доза-ответ и уровень безопасности также неизвестны. Считается, что эффективность и побочные действия ИКС при БА зависят от дозы и типа препарата (5, 74. 115, 128, 186].

эффектам и при лечении меньшими дозами. Как показали некоторые контролируемые клинические исследования, высокие дозы ИКС могут оказывать системное действие, включая снижение плотности костной ткани и ее прочности [4]. По данным других авторов, при лечении ИКС в дозе менее 1000 мкг/сутки не выявлено влияние на кость [20,40,41, 177].

Agertofl L. и Pedersen S. [28] нашли, что ИКС не оказывают эффекта на костную ткань при проведении денситометрического исследования МПКТ всего тела. Значительно меньший эффект на плотность костной ткани подтверждается отсутствием изменения биохимических маркеров костного метаболизма [75] . Применение ИКС в дозе 2000 мкг/сут. .и выше может угнетать костеобразование и снижать костную массу [76]. В некоторых случаях при длительном лечении детей они могут замедлять рост скелета [76, 98].

Harris М. с соавт. [95] отметили снижение МПКТ у детей с БА в препубертатном возрасте, получающих высокие дозы ИКС (более 800 мкг/сут.) или сочетание этих доз с интермиттирующим приемом пероральных КС, с недостаточным формированием пиковой массы костной ткани и повышения риска переломов. У детей, леченных ИКС в дозе 400-800 мкг/сут., изменения МПКТ не были выявлены.

При изучении дозозависимого эффекта при лечении флютиказоном пропионатом с кумулятивной (суммарной) дозой 100-200 мг/год или более 200 мг/год у детей, страдающих БА,- было выявлено, что при обеих дозировках препарата имело место негативное влияние на МПКТ по сравнению контрольной группой, леченной недокромилом [41]. Флутиказон пропионат не влиял на метаболизм костной ткани в отличие от беклометазона дипропионата [45]. Непродолжительная терапия флунизолидом у взрослых больных со средней степенью течения БА имеет незначительные эффекты и не оказывает негативного действия на костную ткань [100].

В исследовании Allen D.B. [31] было отмечено снижение МПКТ и негативное влияние на рост беклометазона дипропионата или будесонида в

средней суточной дозе 670 мкг/м². В других исследованиях показано отсутствие влияния будесонида на плотность костной ткани и частоту переломов [5,94,128].

По данным некоторых авторов выявлена взаимосвязь терапии триамцинолоном ацетонидом со снижением МПКТ. В последней редакции GINA [4] отмечено, что будесонид и флутиказон пропионат оказывают менее выраженный системный эффект, чем триамцинолон ацетонид и беклометазон дипропионат. Дозозависимый эффект снижения МПКТ выявили Israel Е. с соавт. [106] в трехлетием проспективном исследовании. Они оценивали плотность костной ткани и риск возникновения переломов у 109 пременопаузальных женщин в возрасте 18-45 лет, которые получали триамцинолон ацетонид (суточная доза 400 и 800 мкг). В исследование не включались женщины, имеющие более чем 2 коротких курса системных КС (менее 2 недель) в течение года. Снижение МПКТ выявлено в области проксимального отдела бедренной кости (total hip) и большом вертеле, но не в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Авторы подсчитали, что двадцатилетнее лечение ИКС (шесть доз в сутки - 600 мкг) снизит МПКТ в большом вертеле на 0,106 г/см² и увеличит риск переломов в 2 раза. Большие колебания МПКТ не коррелировали с биохимическими маркерами костного метаболизма и системной абсорбцией ИКС, в частности с уровнем кортизола в моче.

Нормальные показатели маркеров костного метаболизма при лечении новыми поколениями ИКС, имеющими более низкий системный эффект, демонстрируют другие авторы [36,45].

Интерес представляют данные, полученные Van Staa Т.Р. с соавт [183], которые провели ретроспективное когортное исследование изучения влияния ИКС на риск возникновения переломов у больных БА старше 18 лет. Использовалась база данных первичной медицинской помощи (the Genetal Practice Research Database - GPRD). Были выделены 3 группы: первую группу составили больные, получающие ИКС, средний возраст 45,1 года.

получали 54,5% женщин. Во вторую группу вошли лица, леченные некортикостероидными бронходилятаторами, средний возраст - 49,3 года и контрольная группа, средний возраст - 45,2 года. Рассчитывался

относительный риск (Relative Risk - RR) развития переломов. RR для невертебральных переломов, бедра и позвоночника у лиц, получающих ИКС по сравнению с контролем, составил 1,15; 1,22 и 1,51 (95% CL). Не было найдено различий между группами, леченных ИКС и бронходилятаторами (RR составил 1,0; 0,94 и 1,06 соответственно). Риск возникновения

невертебральных переломов у лиц, получающих будесонид, составил 0,95; флутиказон пропионат - 1,03 и был сходным с уровнем, вызываемым

беклометазоном дипропионатом. Авторы сделали вывод, что ИКС ассоциируются с повышенным риском переломов, особенно бедра и позвоночника, хотя не ясно, повышение риска связано с заболеванием (недостаточный контроль заболевания) или с приемом ИКС.

Мета-анализ, включающий 7 рандомизированных клинических исследований [111], в двух из который обследовались больные БА в легкой персистирующей форме - Li G и соавт. [123], Tattersfield А. и соавт. [174] , в других - больные хронической обструктивной болезнью легких легкого течения и здоровые добровольцы. Оценивалось влияние на плотность костной ткани средних доз ИКС - беклометазона дипропионата в дозе 500 мкг, будесонида 800 мкг и флутиказона пропионата 1000 мкг. Проведенный мета­анализ показал, что ИГК не вызывают изменений МПКТ и не влияют на частоту переломов.

Однако дозозависимый эффект будесонида-форте на МПКТ лучевой кости с развитием остеопении в 74% случаях, в том числе остеопороза у 30% больных БА отмечен в другом исследовании [76].

Представляет интерес влияние КС на маркеры костного метаболизма у здоровых добровольцев. Так, по данным Harrison Т. и соавт. [96], 28-дневное лечение флутиказоном пропионатом в суточной дозе 1500 мкг выявило более выраженное влияние на состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

системы здоровых добровольцев, чем применение будесонида в дозе 1600 мкг/сут., но снижение уровня остеокальцина имело место только при терапии будесонидом.

Мета-анапиз, проведенный Lipworth B.J [125] на основании 27 исследований применения ИКС у здоровых волонтеров, больных БА, взрослых и детей показал, что угнетение коры надпочечников наблюдается при высоких дозах КС (более 1,5 мг/сут или 0,75 мг/сут для флутиказола пропионата), хотя имеется значительная степень индивидуальной приверженности. При этих дозах отмечено достоверное снижение МПКТ, хотя риск развития остеопороза у постменопаузальных женщин может быть снижен приемом заместительной гормональной терапии. Хотя в среднепродолжительных по времени исследованиях был показан негативный эффект на рост при дозах с 400 мкг/сут. для беклометазона пропионата, и не было достоверных доказательств его влияния на конечный рост во взрослом состоянии.

Результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования на 40 здоровых добровольцах, получающих ИКС будесонид и пероральные КС в разных дозах в течение 2 недель, свидетельствуют о дозозависимом эффекте влияния преднизолона на уровень сывороточного остеокальцина, который снижался к концу первой недели, и отсутствии нарушений костного метаболизма у лиц, принимающих ИКС [189].

По данным Toogood J.H. с соавт. [177] при приеме высоких доз будесонида 1200 и 2400 мкг в течение месяца имело место снижение уровня остеокальцина в обеих группах с отсутствием влияния на экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой. Дозозависимое снижение остеокальцина выявлено в других исследованиях при сравнении 400, 800, 1400 и 2000 мкг беклометазона [175].

При сравнении влияния на костный метаболизм разных доз преднизолона (от 5 до 40 мг/сут.) и будесонида (800, 1600, 2000 и 3200 мкг в сутки) обнаружено также дозозависимое снижение сывороточного остеокальцина в

обеих группах, более выраженное у лиц, получающих преднизолон [107, 175, 177J.

Таким образом, обзор литературы свидетельствует о высокой частоте остеопенического синдрома у больных БА. Наиболее низкие показатели МПКТ выявлены у лиц, длительно получающих пероральные КС в высоких дозах. Однако переломы у этих больных возникают не только при остеопорозе, но и при остеопении. Результаты исследования плотности костной ткани у больных БА, получающих ИКС, противоречивы. Изменения МПКТ у лиц, получающих ИКС, варьируют от выраженной отрицательной динамики до отсутствия изменений. Это нередко связано с неоднородностью обследуемых групп, получающих до назначения ИКС пероральные КС, или короткие курсы СКС во время терапии ИКС. Не определена безопасная доза и для ингаляционных КС. До конца не оценена роль других многочисленных факторов, влияющих на возникновение и течение остеопороза, включая тяжесть и длительность заболевания. Требуется идентификация факторов риска и прогнозирование развития остеопороза у больных БА.

Все вышеизложенное и определило актуальность настоящего исследования.