Провоспалительные цитокины

Цитокины - это эндогенные биологически активные медиаторы, которые представляют собой обширную гетерогенную группу низкомолекулярных белков. Цитокины образованы одной, двумя, реже более, полипептидными (гомо- и гетерологичными) цепями (мономеры, димеры, тримеры) с молекулярной массой от 8 до 90 кД, в основном 15-35 кД (98).

Цитокинам принадлежит важная роль в развитии и течении заболеваний различных органов и систем, в том числе и органов пищеварения. Они синтезируются активированными клетками, в основном моноцитами, лимфоцитами и тканевыми макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный раздражитель (86). Цитокины также могут вырабатываться фибробластами, эндотелиальными, эпителиальными и другими клетками. В зависимости от типа продуцирующих клеток (лейкоциты, моноциты) цитокины обозначают как интерлейкины, монокины и др. В настоящее время выявлено более 100 цитокинов и их число продолжает расти. Среди них выделяют следующие группы: интерлейкины (ИЛ-1-25), интерфероны (а, β, γ), факторы некроза опухоли (а, β), колониестимулирующие факторы, факторы роста, хемокины (80, 129). Между отдельными цитокинами может существовать определенное сходство на уровне ДНК и аминокислотных последовательностей, вместе с тем они представлены рядом изоформ.

Цитокины осуществляют передачу сигнала, обмен информацией между клетками внутри одного органа, связь между органами и системами, как в физиологических условиях, так и при действии различных патогенных факторов инфекционных микроорганизмов, механических, термических, химических травм. У здоровых людей уровень цитокинов минимален. Они определяются лишь в следовых количествах, микрообъемах, достаточных для проявления

биологического эффекта. При патологических состояниях общее число и содержание цитокинов резко возрастает. Индукторами повышенного синтеза цитокинов являются условно-патогенные или патогенные микроорганизмы (вирусы, бактерии, паразиты, грибки), продукты их жизнедеятельности, (метаболиты, токсины), а также измененные, модифицированные клетки, некоторые белки растительного происхождения, лекарственные, пищевые аллергены и др (60, 81, 108, 139).

В патогенезе заболеваний печени особую роль играют цитокины - ИЛ 1, 6, TNF-α.

Семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1а, ИЛ-ф и антагонист ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1ра). ИЛ-1а существует преимущественно в мембраносвязанной форме, а ИЛ-1в может циркулировать во внеклеточном пространстве. ИЛ-1а обладает аутокринным и паракринным действием, активируя преимущественно Т- лимфоциты. Тогда как ИЛ-ф - многофункциональный цитокин широкого спектра действия играет ключевую роль в развитии и регуляции специфического и неспецифической иммунитета. Он одним из первых реагирует при появлении патогенных факторов и включается в ответную защитную реакцию организма (68, 84). ИЛ-1 a и ИЛ-1в продуцируются макрофагами и моноцитами, а также клетками сосудистого эндотелия, фибробластами, клетками эпителия СО ЖКТ, активированными Т-лимфоцитами и др. Клетками-мишенями для ИЛ-ф являются иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и др. ИЛ-1в активирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы; инициирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты; стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (ИЛ-2, 3, 6, TNF-α), прокоагулянтов, простагландинов, молекул адгезии (Е-селектинов). ИЛ-ф повышает фагоцитоз, хемотаксис, цитотоксическую и бактерицидную активность, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, оказывает пирогенный эффект и др. (32, 37, 97).

ИЛ-1 запускает воспалительно-регенераторный каскад в роли одного из индукторов пролиферации эпителиоцитов, стимулирует синтез коллагена, ускоряет созревание фибробластов, грануляционной ткани, увеличивает

регенераторный потенциал эндотелия, эпителия слизистой оболочки желудочно­кишечного тракта (85, 98).

ИЛ-6 - многофункциональный цитокин с системным действием, который вырабатывается макрофагами, клетками Купфера, а также эпителиальными клетками внутрипеченочных желчных протоков, эндотелиальными клетками. Клетками-мишенями для ИЛ-6 являются В-, Т-лимфоциты, фибробласты, клетки печени. ИЛ-6 активирует и регулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы.

ИЛ-6 регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, фиброгенный потенциал синусоидных клеток, участвует в прогрессировании фиброза при ЦП. Кроме того, он может оказывать гормоноподобное действие на печень, обеспечивая гомеостаз глюкозы.

TNF-α является ключевым провоспалительным цитокином системного действия. Он продуцируется в организме человека в виде мономера, который в результате целого ряда превращений преобразуется в гомотример. TNF-α продуцируется макрофагами, клетками Купфера, моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, а также и эпителиальными, эндотелиальными, ацинарными и другими специализированными клетками. Молекула TNF-α имеет на своей поверхности участки для связывания с рецепторами тканевых клеток. Клетками- мишенями для него являются лейкоциты, макрофаги, клетки эндотелия, эпителия, гладкой мускулатуры, печени и других тканей.

TNF-α играет доминирующую роль в развитии местных и общих, системных патологических процессов, запускает каскад воспалительных и регенераторных реакций. Данный цитокин регулирует интенсивность воспаления,

иммунного ответа, активирует Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез провоспалительных интерлейкинов, пролиферацию клеток эндотелия и гладкой мускулатуры, регулирует тонус кровеносных сосудов. Кроме того, TNF-α повышает фагоцитарную активность моноцитов, гранулоцитов (прежде всего нейтрофилов), их дегрануляцию, синтез NO, увеличивает активность циклооксигеназы с последующим внутриклеточным образованием свободных радикалов.

формировании специфического иммунного ответа, развивающегося при действии различных патогенных агентов, носителей чужеродной генетической информации (4, 57, 184).

TNF-α вместе с ИЛ-1, 6, 8, 12, 15, 18, ИФ составляют группу многофункциональных провоспалительных цитокинов, инициирующих и регулирующих воспалительные реакции, взаимоусиливающих, дополняющих и дублирующих биологическое действие друг друга. Продолжительный увеличенный синтез вышеупомянутых цитокинов способствует развитию системных воспалительных реакций, синдрому полиорганной недостаточности (1, 68, 94).

Кроме того провоспалительные цитокины TNF-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, обладая вазодепрессорным действием принимают участие в развитии сердечной недостаточности и формировании гипердинамического типа кровообращения (112, 154, 202, 206).

1.5.