• Роль нейротрофических факторов, микроглии и цитокинов

B последние годы получено много новых фактов о возможной роли нейротрофических факторов, микроглии, цитокинов и др. в патогенезе, главным образом, нейропатической боли. Показано, что повреждение нерва приводит к гипертрофии и активации глиальных клеток, включая микроглию, в сером веществе спинного мозга.

Список литературы

1. 1. Данилов А.Б. Биологические и патологические аспекты боли. B кн.: Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. A.M. Вейна. Медпресс, 1999. С. 13-51.

2. 2. Кукушкин М.Л.,Хитров H.K. Общая патология боли. M.: Медицина, 2004.144 с.

3. 3. Кукушкин М.Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов. Боль, 2003; 1(1): 5-12.

4. 4. Кукушкин М.Л. Неврогенные болевые синдромы: патофизиология, особенности клинической картины, принципы терапии. Consilium medicum, 2005; 7(2): 133- 137.

5. 5. Крыжановский Γ.Η., Решетняк B.K., Кукушкин М.Л. и др. Патологические интеграции в системе болевой чувствительности при центральном болевом синдроме. Боль, 2004; 4:10-15.

6. 6. Литвицкий П.Ф. Боль. Патофизиология. M.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 450 с.

7. 7. Новиков A.B., Яхно H.H. Невропатическая боль. Патофизиологические механизмы и принципы терапии.

8. 8. Решетняк B.K., Кукушкин М.Л. Различия восприятия боли в зависимости от возраста и пола.Анестезиология и реаниматология, 2003; 2: 67-69.

9. 9. Решетняк B.K., Кукушкин М.Л. Патофизиология боли при воспалении. Русский медицинский журнал, 2004; (12) 22:1239-1243.

10. 10. Attal N. Chronic neuropathic pain. Mechanisms and treatment. Clin J of Pain, 2000;16:118-130.

11. 11. Basbaum Al, Fields HL Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry.Ann Rev Neurosci. 1984;7:309-338.

12. 12. Beneditti C. Neuropathy and biochemistry of antinociception. In: JJ Bonica, V Ventafridda (Eds.).Advances in Pain Research and Therapy.Vol 2. NewYork, NY: Raven Press; 1979:31-44.

13. 13. Bennett GF. Neuropathic Pain. In: PD Wall, R Melzack (Eds.). Textbook of Pain₁ Vol 3, New York, Churchill-Livingstone, 1994, pp 201-224.

14. 14. Byers M.R., Bonica JJ. Peripheral pain mechanisms and nociceptor plasticity. In: J.D. Loeser,

15. S.H. Butler, R.C. Chapman, D.C. Turk (Eds.). Bonica’s management of pain (3rd ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (2001), pp. 26-72.

16. 15. Doubell TP, Mannion RJ, Woolf Q. The dorsal horn: state-dependent sensory processing, plasticity and the generation of pain. In: PD Wall, R Melzack, (Eds.). Textbook of Pain. 4th ed. London, England: Churchill Livingstone, 1999:165-181.

17. 16. Fine P.G., Ashburn M.A. Functional neuroanatomy and nociception. In: M.A. Ashburn, LJ. Rice (Eds.).The management of pain, Churchill Livingstone, New York (1998), p 1-16.

18. 17.JuliusD,BasbaumAI.Molecularmechanismsofnociception.Nature.2001;413:203-

210.

19. 18. Merskey H., Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. In: IASP Press, Seattle 1994, p. 222.

20. 19. Meyer R.A., Campbell J.N., Raja S.N. Peripheral neural mechanisms of cutaneous hyperalgesia In: H.L. Fields, R.S.

21. 20. Pasero C., Paice J., McCaffery M. Basic mechanisms underlying the causes and effects of pain. In: M. McCaffery₁ C. Pasero (Eds.). Pain clinical manual (2nd ed.), Mosby, St Louis, MO (1999), p. 18-34.

22. 21. Patil P.G., Campbell J.N. Lesions of primary afferents and sympathetic efferents as treatments for pain. In: J.D. Loeser, S.H. Butler, R.C. Chapman and D.C. Turk (Eds.). Bonica’s management of pain (3rd ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia

(2001), pp. 2011-2022.

23. 22. Portenoy R.K., Kanner R.M. Definition and assessment of pain. In: R.K. Portenoy, R.M. Kanner (Eds.).Pain management theory and practice, F.A. Davis, Philadelphia (1996), pp. 3-18.

24. 23. Woolf Cl, Salter MW Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science. 2000;288:1765-1769.

25. 24.WoolfG.Thepathophysiologyofperipheralneuropathicpain-abnormalperipheral input and abnormal central processing. Acta Neurochirurgica Supplementum 1993; 58:125-30.

Вновом формируемом направлении «Медицина сна» важное место занимают болевые синдромы. До недавнего времени вопросы представленности, выраженности болевых синдромов в цикле сон - бодрствование и их влияния на качество жизни человека практически не рассматривались. За последние годы наиболее масштабные исследования в этом плане были проведены в США. По данным массового телефонного опроса (1997-1998) населения старше 18 лет было показано, что жалобы на ночную боль предъявили около 94 млн человек. У 56 млн. ночная боль нарушала нормальный ночной сон, и лишь 83 млн. человек не имели жалоб на ночную боль. Таким образом, каждый третий американец испытывает ночную боль, приводящую к нарушениям сна (инсомнии). При этом каждую ночь эти пациенты теряют по 2,4 ч нормального сна или в среднем 8,5 ночи в месяц. Отмечено, что при дефиците сна более 20 ч (т.е. около трех полных ночей) в месяц отмечается достоверное снижение качества жизни, включая физическое здоровье, настроение, способность выполнять работу.

Ночью доминируют боль в спине (64%) и головная боль (56%). У одной трети пациентов с ночной болью ведущей жалобой является боль в суставах. Миалгии и другие типы боли встречаются в 55% случаев. Часто имеет место сочетание боли различной локализации.

Женщины чаще, чем мужчины, испытывают ночную боль (соответственно 58 и 48%). Причем отмечено, что эти женщины достоверно чаще, чем мужчины, сообщают о стрессовых ситуацияхдома (соответственно 61 и 49%). Среди типов ночной боли у женщин преобладает головная боль (соответственно 60 и 49%), у мужчин чаще отмечается мышечная боль (соответственно 62 и 49%). Лица с ночной болью в возрасте старше 50 лет теряют больше часов нормального сна (10 ночей в месяц) по сравнению с пациентами моложе 50 лет (6 ночей в месяц). После 50 лет доминирующими являются артралгии (старше 50 лет - 60%, моложе 50 лет - 20%).

Существенным является представление о том, что коррекция нарушений сна заключается не только в улучшении процесса засыпания и увеличении продолжительности непрерывного сна, HO и в регуляции и восстановлении биологических ритмов в цикле сон-бодрствование.

Рисунок 1. Мелатонин

Таким образом, боль, появляющаяся или усиливающаяся в ночное время, нарушая нормальный ночной сон, является более существенным фактором дезадаптации, чем дневная боль, и в большей степени влияет на снижение качества жизни.

B работах последних лет показано, что нарушения ночного сна существенно нарушают работу церебральных антиноцицептив- ных систем, что является важным фактором патогенеза хронической боли. Bce это определяет важность и необходимость оценки болевого синдрома в цикле сон - бодрствование, коррекции поведения пациента и адекватного подбора лекарственных препаратов с учетом продолжительности их действия, времени назначения, влияния на механизмы боли и сна.

Список литературы

1. Ambriz-Tututi M₁ Rocha-Gonzalez Hl₁ Cruz SL₁ Granados-Soto V. Melatonin: a hormone that modulates pain. Life Sci. 2009 Apr 10, 84(15-16), 489-98. Epub 2009 Feb 15.

2. Foo H, Mason P. Brainstem modulation of pain during sleep and waking. Sleep Med Rev 2003, 7,145-54.

3. Kundermann B, Krieg J-C₁ Schreiber W, Lautenbacher S. The effect of sleep deprivation on pain.

4. Kundermann B, Spernal J, Huber TM, Krieg J-C, Lautenbacher S. Sleep deprivation affects thermal pain thresholds but not somatosensory thresholds in healthy volunteers. Psychosom Med 2004, 66, 32-7.

5. Lautenbacher S, Kundermann B, Krieg JC Sleep deprivation and pain perception. Sleep Medicine Reviews (2006) 10, 357-369.

6. Morin CM,Gibson D,WadeJ. Self-reported sleep and mood disturbance in chronic pain patients. Clin J. Pain 1998,14, 311-4.

7. Ohayon MM. Relationship between chronic painful condition and insomnia. J Psychiatri Res 2005, 39,151-9.

8. Onen SH,Alloui A, Gross A, EschallierA, Dubray C.The effects oftotal sleep deprivation, selective sleep interruption and sleep recovery on pain tolerance thresholds in healthy subjects.J Sleep Res 2001,10, 35-42.

9. Smith MT, Haythornthwaite JA. How do sleep disturbance and chronic pain interrelate? Insights from longitudinal and cognitive-behavioral clinical trials literature. Sleep Med Rev 2004, 8,119-32.

Внастоящее время активно изучаются генетические аспекты при болевых синдромах. Установлены определенные типы ионных каналов, которые участвуют в различных звеньях формирования боли: трансдукции, трансмиссии и модуляции. Мутации генов, ответственных за эти каналы, могут привести к развитию различных болевых синдромов. Эту категорию патологических нарушений принято называть болевыми каналопатиями (рис. 1). Наиболее активно изучаются эти вопросы при мигрени, нейропатической и висцеральной боли, что отражено в специальных публикациях. Это направление является очень перспективным с точки зрения разработки лекарственных препаратов, целенаправленно действующих на конкретный канал, играющий существенное значение в развитии боли.

Рисунок 1. Болевые каналопатии (Cregg R. 2010)

B крупномасштабном исследовании были проанализированы ДНК 3 тысяч больных мигренью и 10 тысяч здоровых людей. Для подтверждения полученных данных было привлечено еще 3 тысячи больных и 40 тысяч никогда не страдавших мигренью добровольцев. Было показано, что определенные изменения на участке 8-й хромосомы человека приводят к тому, что ген MTDH/AEG-1 меняет свою активность в клетках, что влечет за собой изменения в работе другого гена - EAAT2, что в свою очередь меняет уровень глутаминовой кислоты, напрямую задействованной в передаче сигналов между нейронами. Интересно то, что ген EAAT2 привлекал внимание исследователей и раньше. Этот ген, переносящий через клеточные мембраны молекулы глутаминовой кислоты белок, рассматривался как ключевая деталь в механизме развития таких болезней, как депрессия и шизофрения. Поэтому возможно рассчитывать на то, что новые данные о связи с EAAT2 других генов могут помочь в разработке новых средств не только от мигрени. За последние годы генетики связали три серьезных расстройства, приводящих к нарушению восприятия боли, с мутациями в гене SCN9A. Bo всех случаях те или иные генетические вариации оказывали влияние на структуру белка, контролирующего вольтажзависимый натриевый канал Navl.7 на мембранах периферических сенсорных нейронов (рис. 2, 3).

Рисунок 2. Натриевый канал внутри кончика аксона нервной клетки (фото Joel A. BlackA'ale University)

Рисунок 3. Схематическое изображение SCN9A и позиций мутаций в нем (показаны стрелками), отвечающих за различные заболевания (иллюстрация PNAS)

При мутации гена SCN9A, приводящей к повышенной функции этого канала, развиваются тяжелые болевые синдромы в руках и ногах (например, эритромеалгия). И, наоборот, при его «выключении» утрачивается способность чувствовать боль (синдром врожденной нечувствительности к боли (рис. 4).

Рисунок 4. Четыре проявления роботы и поломки натриевого канала Navl.7 (иллюстрация The Journal of Clinical Investigation)

Ген, имеющий название HCN2, был уже давно известен ученым, он находится в чувствительных нервных окончаниях. Однако не до конца была ясна его роль в управлении болевыми ощущениями. B ходе эксперимента над мышами исследователи удалили ген HCN2 из чувствительных нервов, а затем провели электрическую стимуляцию. Измеряя скорость реагирования мышей на боль, было показано, что удаление гена HCN2 помогло избавиться от боли, имеющей нейропатический характер. Было также обнаружено, что удаление гена HCN2 никак не повлияло на чувствительность к острой боли. Эти результаты создают предпосылки для производства препаратов, способных блокировать вырабатываемый геном HCN2 белок таким образом уменьшить боль.

Генетический тест позволяет идентифицировать ген Cacng2, ответственный за один из видов хронической нейропатической боли вследствие повреждения периферических нервов (рис. 5). C помощью современных генетических исследований и оборудования удалось обнаружить определенный сегмент 15-й хромосомы, содержащий этот ген, ответственный за синтез белка старгазина. Эти результаты были

получены при изучении поведения мышей с экспрессированным белком старгазином по сравнению с мышами, у которых была гипоморф- ная мутация этого гена. Также было подтверждено, что полиморфизм гена Cacng2 у человека ассоциируется со степенью выраженности хронической боли в группе больных раком после оперативного вмешательства на молочной железе.

Рисунок 5. Генетический тест позволяет идентифицировать ген, ответственный за хроническую боль

Список литературы

1. Cregg R, Momin A, F Rugiero,Wood JN₁Zhao J. Pain channelopathiesJ Physiol 588.11 (2010), 1897-1904,1897

2. Foulkes T, Wood JN (2008) Pain Genes. PLoS Genet 4(7):el000086.doi:10.1371/ journal.pgen.l000086

3. Ramin Raouf₁ Kathryn Quick, and John N. Wood. Pain as a channelopathy. J Clin lnvest 2010,120(11), 3745-3752.

4. Cox JJ, Reimann F. Nicholas AK, Thornton G, Roberts E,Springell К, et al. (2006). An SCN9A channelopathy causescongenital inability to experience pain. Nature 444, 894-898.

5. Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, Babini E,Lorenz-Depiereux B, Biskup S, et al. (2005). Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCNlA in familial hemiplegic migraine. Lancet 366, 371-377.

6. Schurks M. Genetics of migraine in the age of genome-wide association studies. Headache Pain 2012,13,1-9

7. Yang Y, Wang Y₁ Li S, Xu Z, Li H₁ Ma L, Fan J, Bu D, Liu B₁ Fan Z, Wu G₁Jin J, Ding B, Zhu X & Shen Y (2004). Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia.J Med Genet 41(3), 171-174.

8. Zimmermann K₁ Leffler A, Babes A, Cendan CM, Carr RW, Kobayashi J, Nau C₁ Wood JN & Reeh PW(2007). Sensory neuron sodium channel Navl.8 is essential for pain at low temperatures. Nature 447, 855-858.