Патофизиология сепсиса.

Таким образом, в основе понимания патофизиологии сепсиса сегодня находится не возбудитель, а вызванная бактериальным токсином чрезмерная воспалительная реакция организма. В настоящее время полагают, что именно гипервоспалительная реакция иммунной системы способствует развитию септического шока и поражению органов (легкие, печень, почки, сердце).

Как правило, инфекция может проявляться тогда, когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма, как кожа или слизистые оболочки. Токсические бактериальные продукты попадают в циркуляцию после чего активируют системные защитные механизмы. К которым относятся система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты крови: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К таким медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли – ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота (табл. 2). Гипервоспалительная реакция организма (SIRS) может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток, нарушению перфузии и в итоге к шоку, полиорганной недостаточности и смерти. Провоспалительные цитокины играют защитную роль, поскольку обеспечивают рекрутирование в очаг инфекции дополнительное количество эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов), стимулируют их фагоцитарную, бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует элиминации патогена. Эффективность этого процесса определяется его адекватностью.

Следует отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов рационально проявляется тогда, когда эти медиаторы работают локально, в очаге воспаления, однако их системная продукция совсем не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета.

Для избежания избыточных проявлений системного воспаления вслед за SIRS в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. Для обозначения данного состояния R. Bone в 1996 г. предложил использовать акроним CARS, или синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory anti-inflammatory response syndrome) (рис. 1).

C A R S

Провоспалительные и

Тн1-ЦИТОКИНЫ

ФНО ( -а, ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-8,ИФН-у,ИЛ-2

Противовоспалительные медиаторы

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-10,ИЛ-4,ТРФ-В)

Растворимые ингибиторы (ФНО-а R, ИЛ-1 R, ИЛ-1RA)

Глюкокортикоиды, простаглондинЕ2

Рис 1. Цитокины в развитии системной противовоспалительной реакции

При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. При чрезмерной выраженности или пролонгированном течении, CARS вызывает развитие глубокой иммунодепрессии, что обычно клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокомиальной микрофлоры, нарушением процессов репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход.

Основой патогенеза сепсиса является запуск цитокинового каскада, который включает с одной стороны провоспалительные цитокины, а с другой – противовоспалительные медиаторы.

Значение эндотоксина при сепсисе

Примерно почти в половине случаев, в которых удается микробиологически выделить возбудителя при сепсисе, вызывающие его микроорганизмы оказываются грамотрицательными бактериями. Чаще всего это E. Coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Seratia spp., Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp.

При грамотрицательном возбудителе сепсиса, , центральную патогенетическую роль триггера, играет бактериальный эндотоксин (липополисахарид – ЛПС).

Бактериальный эндотоксин является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Эндотоксины отдельных видов грамотрицательных бактерий, хотя и различны в деталях, но имеют общую структуру: антигенные сахаридные цепи привязаны к гидрофобному липиду А, который и обладает собственно повреждающим действием. Общая структура и ее локализация на стенке бактериальной клетки приводит к тому, что эндотоксин распознается иммунной системой.

Эндотоксин высвобождается в процессе гибели микроорганизмов, вызванной антибиотиками, комплементом или фагоцитозом. В эксперименте на морских свинках было показано, что индуцированное гентамицином высвобождение эндотоксина отрицательным образом сказывается на сердечном выбросе и давлении в легочной артерии. Аналогичным образом терапия антибиотиками индуцировала в модели на кроликах при грамотрицательном менингите подъем эндотоксина в ликворе и ассоциативное увеличение церебрального отека.

Таблица 2.

Внедрение микроорганизмов и токсинов Микроорганизмы Грамотрицательные бактерии Грамположительные бактерии грибы Токсины Эндотоксины, экзотоксины, Teichoic-acid-антиген (антиген тейхоевых кислот)

Огромным резервуаром эндотоксина является кишечник.

В условиях гипоперфузии слизистой кишечника, нарушения пищеварения, инфекции или абдоминальных хирургических вмешательств эндотоксин может проникать в систему кровообращения и одновременно с транслокацией бактерий кишечника. Правда в настоящее время этот процесс не представляется таким однозначным и требует дальнейшего изучения.

Эндотоксинемия и грамотрицательная бактериемия осложняют течение основного заболевания, усиливают эффекты экзотоксинов, обусловливают полиорганную недостаточность. Эндотоксин связывается при посредстве ЛПС-связывающего протеина с CD-14-рецепторами макрофагов и полиморфноядерных гранулоцитов, являясь триггером ответственной реакции хозяина на нагрузку – эндотоксином. От этого решающим образом зависит, будет ли возбудитель элиминирован или реакция окажет повреждающее действие на организм-хозяин, вплоть до формирования полиорганной недостаточности. Клинически эта реакция проявляется как сепсис.