ОБСУЖДЕНИЕ

Академик А.А. Богомолец считал, что состояние здоровья или болезни организма в значительной мере определяются функцией системы соединительной ткани [10]. Наиболее распространенным вариантом врожденной аномалии соединительной ткани является недифференцированная ДСТ, которая охватывает широкий клинический диапазон между нормой и дефференцированными синдромами.

недифференцированные варианты ДСТ постоянно встречаются в практике врачей многих клинических специальностей - терапевтов, педиатров, кардиологов, ревматологов, ортопедов, неврологов и др.

По современным представлениям недифференцированная ДСТ не является нозологической единицей, в связи с чем не отражена в МКБ-10. ДСТ представляет системный прогредиентный процесс, который формирует клинические проявления в тех органах и тканях, где развитие и целостность соединительной ткани имеют максимальное значение и служат фоном при ассоциированных заболеваниях [101, 123, 194]. Поливалентность функции соединительной ткани предполагает ряд структурных, морфологических, иммунологических и биохимических аномалий, реализующихся системно или на органном уровне.

Полиморфность клинической симптоматики и нередко противоречивость данных, полученных разными авторами при обследовании пациентов с недифференцированной ДСТ [42, 86, 100, 111, 148, 193], объясняются гетерогенностью этой группы пациентов и подчеркивают необходимость более глубокого и разностороннего изучения патогенетических основ этой формы патологии.

В организме человека взаимосвязь и согласованность всех функций осуществляется при участии множества гормонов и нейромедиаторов. Без

них существование многоклеточного организма было бы невозможным. Отклонения в течение регуляторных процессов приводят к нарушениям гомеостаза, способностей к адаптации [95].

Учитывая актуальность проблемы, нами было проведено изучение клинико-диагностического значения регуляторных медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагенам различных типов при недифференцированной ДСТ.

В качестве клинической модели для изучения основных закономерностей ДСТ было выбрано сочетание внешних и кардиальных диспластических проявлений. Высокую частоту встречаемости дисплазий опорно-двигательного аппарата в нашем и ряде других исследований у пациентов с сердечными микроаномалиями можно объяснить общностью направления дифференцировок первичной стромы сердца, хрящевой и костной тканей [70].

Условный порог количественного диапазона внешних стигм, свидетельствующий об отклонении конституционального развития в сторону диспластического статуса, в современных исследованиях очень вариабелен [42, 90, 100] и может влиять на гипо- или гипердиагностику степени выраженности ДСТ. В связи с этим большее значение придается качественной характеристике фенотипических признаков дисморфогенеза. Известна точка зрения, что значительная часть аномалий, выявляемых при ДСТ, не имеет самостоятельного клинического значения и не влияет на прогноз, а термин «дисплазия» не ориентирует врача на конкретные клинические аспекты выявляемой патологии [6, 86].

Принимая во внимание установленное нами отсутствие характерных внешних стигм (или их комбинаций) для конкретных кардиальных микроаномалий, мы проводили сравнительный анализ изучаемых

показателей цитокинов и аутоантител к коллагенам с учетом внешних и кардиальных признаков ДСТ, имеющих различную выраженность и клиническую значимость.

Постоянство структуры органов и тканей обеспечивают регуляторы межклеточных взаимодействий, важнейшими среди которых являются цитокины [61]. Уровни цитокинов в плазме крови отражают текущее состояние работы иммунной системы и характеризует защитные реакции [26, 113].

Выявленное в нашем исследовании достоверное увеличение числа наблюдений сниженного содержания ИЛ-ір, ФНО-а и ИФН-у у пациентов с ДСТ, возможно, является конституционально детерминированным и может свидетельствовать о преобладании в данном случае стабильных низкопродуцирующих фенотипов. Как известно, низкопродуцирующие варианты генов цитокинов ассоциируются с нарушением механизмов иммунной защиты от патогенов [71, 92].

Одной из причин низкого уровня цитокинов в сыворотке крови при ДСТ может быть также повышенная концентрация растворимых рецепторов (в частности, для ФНО-а, коррелирующая со степенью поражения CD4+ клеток [105, 115, 134]. Рядом авторов констатируется низкое содержание CD4+ при диспластических проявлениях [48, 101].

Наряду с растворимыми рецепторами доказано существование в сыворотке крови аутоантител к цитокинам. Высокая аффинность указанных аутоантител по сравнению с растворимыми рецепторами цитокинов делает их важным элементом в регуляции активности полифункциональных медиаторов [62, 118].

Не исключено, что выявленное в нашем исследовании выраженное снижение сывороточного содержания цитокина ФНО-а связано и с недостаточной физиологической активацией эндотелиальных клеток при

ДСТ. Было показано, что ФНО-а продуцируется в том числе эндотелиоцитами и может играть важную роль в реализации эндотелиальной дисфункции [39, 199]. Установлена способность ФНО-а и ИФН-у

увеличивать у здоровых людей эндотелийзависимую релаксацию сосудов [92].

Рассматриваемые цитокины являются одними из индукторов апоптоза [119, 147, 154, 166], поэтому их сниженная концентрация в сыворотке, наряду с повышенной экспрессией ростового фактора, который, в свою очередь, является ингибитором апоптоза [161], может способствовать нарушению баланса про- и антиапоптотических механизмов, взаимосвязанных с функциональным состоянием эндотелия [196].

Отсутствие в нашем исследовании значимых связей показателей сывороточных цитокинов с количественным диапазоном внешних диспластических признаков еще раз подчеркивает необходимость в большей степени качественной оценки фенотипических признаков при недифференцированной ДСТ.

Тенденцию к повышению уровня ИЛ-1р у пациентов с ВДГК, сколиозом, плоскостопием, СГС можно объяснить стимулирующими влиянием данного цитокина на пролиферацию и функциональную активность остеобластов и остеокластов. Установлено, что ИЛ-ір, с одной стороны, индуцирует процессы образования соединительной и костной ткани, а с другой - способствует резорбции хряща и кости [78]. Возможно, роль ИЛ-1(3 заключается в стимуляции общего процесса перестройки соединительной, в том числе костной, ткани при одновременном участии многих других факторов.

Установленная взаимосвязь низкого уровня сывороточного ФНО-а с такими внешними диспластическими проявлениями как сколиоз и синдром гипермобильности суставов, особенно при его выраженной степени, позволяет использовать последние в качестве скрининга для оптимизации

Ill

дифференцированного подхода к клинически гетерогенной группе пациентов с недифференцированной ДСТ.

В связи с тем, что MAC как висцеральные проявления ДСТ представляют также неоднородную по клинической значимости группу изменений соединительнотканного каркаса сердца, был проведен анализ показателей изучаемых цитокинов с учетом характера и количества сердечных микроаномалий. Увеличение уровня ИЛ-ір в случаях трех внутрисердечных микроаномалий, миксоматозной дегенерации ПМК можно расценивать как компенсаторную реакцию, направленную на стимуляцию синтеза коллагена и ускорение созревания фибробластов при более выраженном диспластикозависимом процессе. Следует также учитывать, что под влиянием ИЛ-ip одновременно с увеличением синтеза активируются и процессы распада коллагена [133, 188]. С влиянием ИЛ-1 связано и изменение функционального статуса эндотелиальных клеток, характеризующееся в том числе усилением коагуляции и тромбообразования [73].

Тенденция к повышению фактора некроза опухоли а в группе с тремя MAC, возможно, связано с участием данного цитокина как рост- стимулирующего фактора в формировании более выраженных проявлений ДСТ. Тем более, что имеются сведения об увеличении образования и функции фибробластов в строме миокарда при гиперэкспрессии ФНО-а [201]. Известна также способность ФНО-а индуцировать разрушение фибриллярного коллагенового матрикса и ослаблять синтез белков [165,189].

Сопоставляя полученные результаты с данными проведенного исследования по изучению эндотелиально-тромбоцитарной функции при

ДСТ, следует отметить достоверное повышение уровня ЭТ-1 у пациентов с множественными сердечными микроаномалиями, а также в случаях миксоматозной дегенерации пролабирующего митрального клапана [37]. Нельзя исключить, что у данной категории пациентов (с повышенным образованием эндотелиального констрикторного фактора) впоследствии или при возникновении стрессовых ситуаций будет наблюдаться трансформация в вазоспастический тип сосудистой реакции. В литературе имеются сообщения, что улучшение клинического состояния детей с первичным ПМК при лечении препаратами магния в 60% случаев сопровождается увеличением в 2-2,5 раза продукции окиси азота, наиболее мощного из известных вазодилататоров [50].

Как известно, ФНО-а обладает общими с ИЛ-1(3 биологическими свойствами в отношении эндотелиальной клетки, в том числе усилением прокоагулянтной активности [73]. Можно полагать, что установленное нами при повышенном уровне ИЛ-1(3 низкое содержание ФНО-а у пациентов с миксоматозной дегенерацией ПМК имеет адаптивное значение, в определенной мере способствующее предупреждению развития внутрисосудистых осложнений (в частности, тромбозов) у данной категории пациентов.

Пациенты с ПМК также имели отчетливую тенденцию к снижению уровней ИФН-у, более выраженную в случаях миксоматозной дегенерации. Дефицит клеточного звена иммунитета у пациентов с ПМК, как полагают, способствует формированию некоторых осложнений пролабирующего клапана, например инфекционного эндокардита, и других воспалительных заболеваний [101].

На угнетение продукции интерферона у у пациентов с идиопатическим пролабированием митрального клапана указывалось и в работах ряда

исследователей, которые предположили, что дефицит ИФН-у может играть определенную роль в формировании ПМК [88]. В пользу этого приведены аргументы о способности ИФН-у модулировать синтез коллагена I типа, обнаруживаемого в хордах при миксоматозном перерождении створок пролабирующего митрального клапана. В структурах интактного митрального клапана коллаген этого типа практически не встречается [108, 211].

Изменение вегетативного гомеостаза является настолько распространенным у больных с MAC, что большинство исследователей считают его облигатным проявлением данной патологии [25, 100]. Высокую частоту вегетативной дисфункции при ДСТ связывают с нарушением соединительнотканного обмена на уровне центров регуляции вегетативной нервной системы [58]. Из числа наблюдаемых нами больных с внешними и кардиальными диспластическими проявлениями жалоб не предъявляли, только 20,7% обследованных.

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи вегетативной дисфункции и иммунологических показателей при ДСТ. Так, у молодых пациентов с ДСТ установлено увеличение вегетативной дисфункции за счет нарастания симпатических и снижения парасимпатических влияний и повышение уровней антител к ДНК и кардиолипину типа IgG [96]. При анализе показателей, характеризующих вариабельность сердечного ритма, реактивность вегетативной нервной системы оказалась наиболее измененной преимущественно у больных со сниженной продукцией интерферона у [88]. Нами также зарегистрировано достоверное снижение сывороточного ИФН-у и низкое содержание ФНО-а, в случаях недостаточного вегетативного обеспечения при выполнении активной ортостатической пробы.

В развитии патологических сосудистых реакций в последнее время изучается значение иммунных факторов [43]. Показано, что дисфункция эндотелия может предшествовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Так, выявлены признаки дисфункции эндотелия у здоровых

потомков больных артериальной гипертензией [173]. В нашем исследовании у пациентов с отягощенным по артериальной гипертензии наследственностью в отличии от пациентов с ДСТ без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний отмечено снижение уровня ИФН-у, являющегося индуктором окиси азота, что, наряду с повышенной экспрессией фактора роста фибробластов, может способствовать нарастанию констрикторного компонента периферической сосудистой реактивности.

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что у пациентов с недифференцированной ДСТ, даже при отсутствии клинических проявлений иммунопатологических синдромов, обнаруживаются нарушения в цитокиновом статусе. Присутствие сниженных уровней ИЛ-1р, ФНО-а, ИФН-у в случаях недифференцированной ДСТ без клинических симптомов воспалительных, аутоиммунных, аллергических процессов может отражать субклинически протекающие иммунопатологические состояния и во многом определять степень иммунной активации. Данные факты позволяют предположить у пациентов с недифференцированной ДСТ возможность повышенной восприимчивости к инфекциям, хронизации и прогрессировании любого патологического процесса в случае его возникновения.

Сопоставляя полученные результаты с данными И.Д. Суркиной и соавт. [88], можно отметить совпадение сведений относительно преобладания сниженной продукции ИФНу у больных ПМК, что в совокупности с хроническими воспалительными заболеваниями органов пищеварительной системы и верхних дыхательных путей, частыми простудными заболеваниями, позволило предположить недостаточность функции иммуноинтерфероновой системы у данной категории обследованных.

Полагают, что ассоциированные воспалительные заболевания у пациентов с ДСТ обусловлены имеющимся иммунодефицитом, в формировании которого определенную роль играет функционально

неполноценный эндотелий. При этом более выраженное отклонение показателей эндотелиальной дисфункции отмечено в группе больных ДСТ, ассоциированной с рецидивирующими, хроническими воспалительными заболеваниями [103].

Частые острые респираторные заболевания, обострения хронических инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, легких, почек и кожных покровов у пациентов с ДСТ рассматривают как проявления вторичного иммунодефицита [101]. В нашем исследовании в случаях ДСТ, ассоциированной с хроническими инфекционно­воспалительными заболеваниями ЛОР-органов, наблюдалось достоверное снижение ИФН-у и ФНО-а, что можно рассматривать как нарушенный ответ организма на действие патогенных факторов или изменение иммуногенных качеств цитокинов. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что у часто болеющих детей с хроническими тонзиллитами резко снижена продукция ИЛ-1 и ИЛ-2 [35]. Активное выявление и санация очагов хронической инфекции в носоглотке, полости рта считают необходимым для профилактики одного из осложнений внутрисердечных микроаномалий - инфекционного эндокардита [86].

Существует мнение, что выпадение функций отдельных цитокинов, хотя и не проходит совершенно бесследно для организма, хорошо компенсируется и даже генетически детерминированная патология существенно не сказывается на функционировании системы цитокинов [106]. Однако отключение в эксперименте генов ИФН-у, ФНО-а, являющихся важными медиаторами клеточного иммунитета, приводило к наиболее многообразным дефектам в иммунной системе [105, 185]. Дефицит

цитокинов и их рецепторов неизбежно приводит к иммунодефициту [39].

Частота и длительность респираторных заболеваний, тяжесть оториноларингологических проблем коррелировали с выраженностью деформаций позвоночника и грудной клетки у детей в возрасте от одного года до шести лет [16]. Установленный нами факт более высокого уровня

внешней стигматизации у пациентов с ДСТ и хроническими заболеваниями ЛОР-органов согласуется с мнением о том, что выраженность метаболических нарушений при ДСТ определяется не только тяжестью фенотипических и висцеральных поражений органов и систем, но и присоединением сопутствующих заболеваний [101].

Из представленных данных следует, что изменения ИЛ-ір, ФНО-а и ИФН-у у пациентов с различными внешними и кардиальными диспластическими признаками носили не только количественный, но и качественный характер. В связи с этим представляется возможным говорить о дифференциально-диагностической ценности определения цитокинового статуса при недифференцированной ДСТ. Установленные нами изменения ИЛ-1(3-, ИФН-у- и ФНО-а-зависимых звеньев при недифференцированной ДСТ предполагают возможность нарушения синтеза или функции других цитокинов. Становится очевидной необходимость комплексного исследования медиаторной системы больных ДСТ, особенно при назначении лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему.

Морфогенетическая (структурообразовательная) функция

соединительной ткани проявляется и в регулирующем влиянии ряда соединительнотканных компонентов на пролиферацию и дифференцировку клеток различных тканей [69]. В дифференцировке и росте клеток и организации основных физиологических процессов основная роль отводится ростовым факторам [24].

Исходно факторы роста синтезируются в лимитированных количествах, активно экспрессируясь в соответствии с функциональной потребностью [24]. Выявленное в нашем исследование повышение основного фактора роста фибробластов, вероятно, свидетельствует о компенсаторной индукции синтеза коллагена. Не исключена возможность снижения чувствительности тканей больных ДСТ к влиянию ростового фактора, которая может ассоциироваться с уменьшением экспрессии мембранных рецепторов.

Современные исследования свидетельствуют, что FGF-b является одним из основных регуляторов роста и ремоделирования костной ткани [171, 172]. Становится очевидным отношение указанного фактора к развитию скелетных дисплазий. Установленная нами достоверная взаимосвязь между содержанием ростового фактора и количеством внешних диспластических признаков, а также более значительное повышение FGF-b в случаях сочетания ВДГК и сколиоза, выраженной суставной гипермобильности в определенной мере согласуется с литературными данными о корреляции между выраженностью скелетных аномалий и уровнем свободных незаменимых и заменимых аминокислот в сыворотке крови больных недифференцированной ДСТ [33].

При градации синдрома гипермобильности суставов в содержании ростового фактора установлены половые различия. Известно, что у пациентов с недифференцированной ДСТ интерпретация клинического значения СГС неоднозначна: от указаний на «доброкачественность» течения до оценки его как заболевания с возможными серьезными последствиями и осложнениями (травмы, остеартроз, периартикулярные поражения и др.) [139, 146, 186]. Выявленная в нашем исследовании достоверно более высокая концентрация FGF-b у женщин с выраженным синдромом гипермобильности суставов свидетельствует о возможно более существенном значении ростового фактора как регулятора, обмена коллагена у женщин с выраженными клиническими проявлениями ДСТ. В этом контексте представляют интерес данные иммуногистохимического исследования связочного аппарата гениталий у женщин с наличием их пролапса и СГС, которые выявили гиперплазированную эндоплазматическую сеть фибробластов, свидетельствующую о повышенном синтезе внутриклеточных предшественников коллагена при одновременном уменьшении плотности, толщины и нарушении архитектоники коллагеновых волокон [80]. Следует также отметить, что именно у женщин с СГС, в отличие от мужчин, выявлена

достоверная положительная связь между случаями продольного плоскостопия и болевого синдрома в коленных суставах [7].

Известно, что регуляторные пептиды могут быть причастны к патогенезу кардио-васкулярных нарушений [23]. Изменения степени экспрессии ростового фактора у пациентов с недифференцированной ДСТ при различных вариантах сердечных микроаномалий могут свидетельствовать о различной выраженности нарушений функции FGF-b в сердце. Высокая экспрессия FGF-b установлена нами при ПМК II степени в сочетании с АРХ, наличии трех сердечных микроаномалий, миксоматозной дегенерации пролабирующего митрального клапана, что не противоречит результатам ряда авторов, зарегистрировавших более выраженные изменения содержания общих, II и III фракций гликозаминогликанов крови у детей с сочетанными соединительнотканными дисплазиями сердца по сравнению с изолированными ПМК или АРХ [58].

Основным механизмом гемодинамических расстройств у больных с ПМК является митральная регургитация, увеличивающая риск осложнений и ухудшающая долгосрочный прогноз [86]. Выявленное более выраженное повышение содержания FGF-b в сыворотке крови пациентов с ПМК и митральной регургитацией выше I степени может свидетельствовать о готовности к вазоконстрикции и в определенной мере - к развитию внутрисосудистых осложнений у данной категории пациентов.

Тенденция к увеличению уровня основного фактора роста фибробластов у пациентов ДСТ с недостаточным вегетативным обеспечением может быть рассмотрена в качестве адаптивной реакции, направленной на поддержание сосудистого тонуса. Не исключено и более выраженное снижение чувствительности клеток вазальных тканей к влиянию ростового фактора в случаях нарушения вегетативной реактивности.

Повышение экспрессии факторов роста, как известно, ведет к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда, что способствует увеличению степени вазоконстрикции в ответ на

нейрогоромоны [138, 179]. Указанные факты имеют особое значение у пациентов с ДСТ при отягощенной по гипертонической болезни наследственности. Выявленное нами повышение FGF-b у данной категории пациентов позволяет рассматривать их как группу риска по нарастанию констрикторного компонента сосудистого тонуса.

В качестве гипотетических механизмов повышенной концентрации основного фактора роста фибробластов и сниженных уровней ИЛ-lp, ИФН-у и ФНО-а в большинстве случаев недифференцированной ДСТ можно предложить как непосредственное подавление ростовыми факторами экспрессии генов ряда цитокинов, так и индукцию синтеза растворимых рецепторов к ним. Существуют также экспериментальные данные, свидетельствующие, что повышение концентрации ростового фактора, в частности фактора роста сосудистого эндотелия, может явиться причиной развития инволюции тимуса и последующего иммунодефицита [41].

Известно, что в нормальных условиях гомеостатические механизмы предотвращают запуск аутоиммунных процессов. Появление аутоантител одними исследователями рассматривается как компенсаторная реакция при обратимой физиологической напряженности, другими - как проявление внутреннего дефекта иммунной системы [65, 68]. Т-супрессоры

препятствуют избыточной продукции аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень «нормальных» аутоантител способен привести к повреждению тканей [51].

Установленное в нашем исследовании повышение уровня аутоантител к коллагенам I и II типов при недифференцированной ДСТ, во-первых, характеризует интерстициальные коллагены как преимущественно вовлеченные в процесс формирования диспластических изменений опорно­двигательного аппарата и сердца, а, во-вторых, позволяет рассматривать аутоиммунитет к коллагенам у молодых пациентов с недифференцированной ДСТ без сопутствующей патологии как процесс изменения гомеостаза коллагенов, являющийся пограничным между нормальным

самораспознаванием и аутоиммунной патологией. Обнаруженные нами сдвиги в уровне аутоантител к коллагенам, возможно, отражают сопряженность морфогенетической и иммунной функций соединительнотканных структур.

Имеются сообщения о повышенном содержании антител к ДНК и кардиолипину IgG у молодых пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца [96]. Показана выработка у этих больных в высоких титрах антител к тканям нескольких внутренних органов при наличии антител к коллагену и эластину. В этом контексте выявление у наших пациентов повышенных уровней аутоантител к коллагену представляется вполне закономерным и еще раз подтверждает отмеченную рядом исследователей тесную связь иммунных механизмов с синдромом дисплазии соединительной ткани [20, 30,101].

Изучение уровня аутоантител к коллагенам в зависимости от характера диспластических проявлений позволило выявить ряд закономерностей. Значительное повышение содержания аутоантител к коллагену I («костного») типа наблюдалось у пациентов со сколиозом, выраженной суставной гипермобильностью, а также при сочетании сколиоза с ВДГК или плоскостопием и синдромом гипермобильности суставов. У последних зарегистрирован и наиболее высокий уровень аутоантител к коллагену II («хрящевого») типа. В спектре аутоантител к коллагенам при ВДГК отмечалась также повышенная концентрация аутоантител к коллагену IV типа, а в случаях сочетания ВДГК со сколиозом - III типа. Как известно, коллаген III типа входит в состав коллагеновых волокон соединительной ткани опорных органов, а коллаген IV типа является компонентом широкой сети микрофиламентов, оплетающих толстые коллагеновые волокна [70]. Выраженный синдром гипермобильности суставов также ассоциировался, по нашим данным, с более высоким уровнем аутоантител к коллагенам I и II типов, а у женщин, кроме того, и с III, V типами.

Факт выявленных при диспластических признаках повышенных уровней аутоантител к коллагенам различных типов может косвенно подтверждать точку зрения о вариабельности характера и степени выраженности клинического фенотипа коллагеновых мутаций [131], а также об отсутствии связи определенного диспластического признака с дефектом какого-либо одного типа коллагена [150].

Известно, что для ткани, формирующей соединительнотканные структуры сердца первичной генерации, характерен коллаген II и III типов [69], в то время как коллаген I типа в структурах интактного митрального клапана практически не встречается [108, 211].

У пациентов с ПМК I (или II) степени в сочетании с АРХ показатели плазменных аутоантител к коллагенам I и II типа были повышены. Случаи с тремя эхокардиографически верифицированными малыми аномалиями сердца характеризовались максимальным возрастанием концентрации аутоантител к коллагену II типа. Известно, что в клапанах сердца сосредоточен коллаген II типа [69, 70]. В этой связи особый интерес представляет спектр аутоантител при наличии генетически детерминированного миксоматозного перерождения структур клапанного аппарата, характеризующегося дезорганизацией коллагеновых и эластических структур с накоплением кислых гликозаминогликанов без признаков воспаления [86, 135]. Кроме того, миксоматозную дегенерацию клапанов сердца рассматривают как отражение общей дегенерации соединительной ткани [36]. В нашем наблюдении случаи миксоматозной дегенерации ПМК характеризовались увеличением плазменных концентрацией аутоантител к коллагенам I и II типа, а также более высоким по сравнению с пациентами без миксоматозной дегенерацией уровнем аутоантител к коллагену V типа. Существуют данные о синтезе коллагена I типа в хордах митрального клапана сердца при их миксоматозном перерождении [108, 211]. Можно предположить, что к факторам,

способствующим относительной редкости развития тромбоэмболических

осложнений у пациентов с миксоматозной дегенерацией ПМК относится и повышенный метаболизм коллагена V типа, с которым связывают атромбогенные свойства сосудистой стенки. Вместе с тем существует предположение и об участие аутоантител к коллагену в повреждении эндотелия [91].

Представленные данные отражают сопряженность внешних и кардиальных стигм ДСТ с иммунологическими показателями. Рост уровня антиколлагеновых антител у пациентов с выраженными внешними и кардиальными диспластическими признаками свидетельствует о патогенетической и клинической значимости показателей аутоиммунной составляющей патогенеза ДСТ. Установленные факты необходимо учитывать при разработке методов системной курации пациентов с соединительнотканными проявлениями дисплазии.

Наиболее существенное повышение или понижение титров антител к коллагену, эластину и органным антигенам определялось при ДСТ в случаях персистирования бактериальной или хламидийной инфекции [36]. В нашем исследовании у пациентов ДСТ с хронической инфекционной патологией в анамнезе аутоиммунитет к коллагенам I-V типов характеризовался тенденцией к снижению по сравнению с аналогичными показателями при ДСТ без сопутствующей патологии. Более низкие уровни аутоантител в период ремиссии хронической инфекционной ЛОР-патологии свидетельствуют об иммунологической перестройке, характеризующейся снижением активности иммунной системы, что может сопровождаться накоплением в организме продуктов катаболизма коллагена и не исключает возможность учащения периодов обострения хронической инфекции у данной категории пациентов при воздействии любого неблагоприятного фактора. Анамнестические сведения о частых рецидивах хронической инфекции ЛОР-органов у этих больных ДСТ подтверждают наши предположения.

С клинических позиций представляет интерес выявление особенностей фенотипа, которые можно использовать в качестве скрининга для целенаправленной диагностики выраженных нарушений в цитокиновой регуляции и аутоиммунитета к коллагенам. В результате проведенного сравнительного анализа нами установлены характерные для пациентов с множественными изменениями в сети медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоиммунитета к коллагенам фенотипические признаки ДСТ в виде выраженного синдрома гипермобильности суставов, множественных внутрисердечных микроаномалий, миксоматозной дегенерации, пролабирующего митрального клапана и наличия митральной регургитации выше I степени. Полученные данные также наглядно демонстрируют, что степень клинических проявлений ДСТ определяется и выраженностью нарушений цитокиновой регуляции и аутоиммунитета к коллагенам, что, возможно, обусловлено более значительными нарушениями функций соединительной ткани.

Таким образом, установленные нами изменения сывороточного содержания цитокинов, регулирующих межклеточные взаимодействия (интерлейкина-1(3, фактора некроза опухоли а, интерферона-у и основного фактора роста фибробластов), и гомеостаза коллагенов в виде повышенного плазменного содержания аутоантител к коллагенам преимущественно I и II типов, а также литературные данные о содержании соединительнотканных метаболитов в биологических жидкостях указывают на нарушения в обмене соединительной ткани, значимые для организма в целом, так как здоровье человека поддерживается за счет гомеостаза всех компонентов внутренней среды организма.

Проведенное исследование у молодых пациентов с системной дисплазией соединительной ткани позволяет расширить представления о нарушениях регуляции метаболизма соединительной ткани и оценить их вовлеченность в патологический процесс при недифференцированной ДСТ. Возможно, в дальнейшем генотипирование цитокинов и выявление

ассоциации ДСТ с определенным генотипом даст возможность создания базы данных, позволяющей осуществлять долгосрочный прогноз для конкретного пациента и проводить необходимые профилактические мероприятия. Предполагается, что специфические молекулярные дефекты могут коррелировать с функциональными и патологическими изменениями в тканях [129]. В этой связи клинический подход к биохимическому и молекулярному изучению диспластикозависимого процесса будет способствовать улучшению качества диагноза, генетического консультирования и ведения пациентов с ДСТ.

Выявленные особенности состояния медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагенам могут быть использованы для объяснения ряда клинико-патогенетических аспектов

недифференцированной ДСТ и составило основу дальнейшего исследования регуляторных факторов, что откроет перспективы обоснования комплексных подходов к прогнозу и повышению эффективности целенаправленной медикаментозной терапии, в том числе при ассоциированной с ДСТ патологии.